Hidralazina como agente desmetilante en cáncer de mama

El objetivo de este estudio es determinar la DMT de la hidrazalina añadida a la quimioterapia neoadyuvante estándar para el cáncer de mama operable. Se planean cuatro niveles de dosis de hidrazalina:

Nivel de dosis 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Nivel de dosis 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Nivel de dosis 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Los pacientes serán tratados en cohortes de 3 y ningún paciente puede ser tratado con más de un nivel de dosis. Es posible que no se inicien cohortes adicionales hasta que se haya evaluado completamente la toxicidad en la cohorte actual de pacientes. La MTD se supera cuando un nivel de dosis produce una toxicidad limitante de la dosis (DLT) en al menos dos de los tres pacientes de una cohorte. El escalado de dosis procederá aumentando la dosis de acuerdo con la siguiente tabla.

Número de eventos/Número en acción de cohorte 0/3 Proceder al siguiente nivel de dosis 1/3 Acumular 3 pacientes más con la misma dosis 1/3 + 0/3 Proceder al siguiente nivel de dosis 1/3 + 1/3 Detener: Dosis anterior el nivel de dosis anterior es MTD 1/3 + 2/3 Detener: el nivel de dosis anterior es MTD 1/3 + 3/3 Detener: el nivel de dosis anterior es MTD 2/3 Detener: el nivel de dosis anterior es MTD 3/3 Detener: el nivel de dosis anterior es MTD

Si se ha excedido la MTD por el aumento de la dosis y solo se analizó una cohorte sin toxicidades observadas con el nivel de dosis anterior, se evaluará una cohorte adicional de 3 pacientes con el nivel de dosis anterior. Así, seis pacientes deben ser tratados a la dosis declarada de la MTD. En el improbable caso de que 150 mg/día de hidralazina, la dosis inicial, produzca dos o más DLT, la dosis diaria de hidralazina se reducirá de 50 mg a 100 mg/día. Si se observan dos o más toxicidades a este nivel de dosis reducido, el estudio se detendrá y no se realizará el estudio de fase II.

Este estudio de fase I requerirá entre 9 y 24 pacientes. La cohorte de seis pacientes tratados en el MTD se utilizará en el ensayo de fase II posterior.

Definición de toxicidades limitantes de dosis

Debido a que el fármaco del estudio no es un agente citotóxico, se "agrega" a un régimen de quimioterapia tóxica en mujeres probablemente normotensas y debido a que el fármaco ha sido evaluado en la literatura cardiovascular con dosis clínicas máximas de 300 mg/d, hicimos las siguientes decisiones que se desvían de los esquemas clásicos de agentes "citotóxicos". Las desviaciones son las siguientes:

• No se planea un aumento de la dosis más allá de la dosis "CLÍNICAMENTE MÁXIMA" de 250 mg/día, y

• La definición de DLT no se adherirá a los CTC del NCI, diseñados para agentes citotóxicos, sino que será simplemente la tolerabilidad del fármaco por parte del paciente, tal como se documenta en el protocolo y se reproduce a continuación:

  1. Hipotensión sintomática,
  2. Registro de presión arterial de < 90 mmHg sistólica, o <55 mgHg diastólica,
  3. Otros efectos secundarios que se consideren inaceptables para el paciente o el médico tratante, y
  4. Solicitud/rechazo del paciente para continuar en el estudio.

Los pacientes que tengan que dejar el fármaco se considerarán eventos DLT.