Idralazina come agente demetilante nel cancro al seno

L'obiettivo di questo studio è determinare l'MTD per l'idrazina aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante standard per il carcinoma mammario operabile. Sono previsti quattro livelli di dose di idrazallina:

Livello di dose 1: 150 mg/die 50 mg PO TID Livello di dose 2: 200 mg/die 50 mg PO QID Livello di dose 3: 225 mg/die 75 mg PO TID

I pazienti saranno trattati in coorti di 3 e nessun paziente potrà essere trattato a più di un livello di dose. Ulteriori coorti non possono essere avviate fino a quando la tossicità non sia stata completamente valutata nell'attuale coorte di pazienti. La MTD viene superata quando un livello di dose produce una tossicità limitante la dose (DLT) in almeno due dei tre pazienti in una coorte. L'escalation della dose procederà aumentando la dose secondo la seguente tabella.

Numero di eventi/Numero nell'azione di coorte 0/3 Procedere al livello di dose successivo 1/3 Accumulare altri 3 pazienti alla stessa dose 1/3 + 0/3 Procedere al livello di dose successivo 1/3 + 1/3 Interrompere: Dose precedente Il livello della dose precedente è MTD 1/3 + 2/3 Stop: Il livello della dose precedente è MTD 1/3 + 3/3 Stop: Il livello della dose precedente è MTD 2/3 Stop: Il livello della dose precedente è MTD 3/3 Stop: Il livello della dose precedente è MTD

Se l'MTD è stato superato dall'aumento della dose e solo una coorte senza tossicità osservata è stata testata al livello di dose precedente, un'ulteriore coorte di 3 pazienti sarà testata al livello di dose precedente. Pertanto, sei pazienti devono essere trattati alla dose dichiarata nell'MTD. Nell'improbabile eventualità che 150 mg/giorno di idralazina, la dose iniziale, produca due o più DLT, la dose giornaliera di idralazina sarà ridotta di 50 mg a 100 mg/giorno. Se si osservano due o più tossicità a questo livello di dose ridotto, lo studio verrà interrotto e lo studio di fase II non verrà eseguito.

Questa fase I dello studio richiederà da 9 a 24 pazienti. La coorte di sei pazienti trattati al MTD sarà utilizzata nel successivo studio di fase II.

Definizione di tossicità limitanti la dose

Poiché il farmaco in studio non è un agente citotossico, viene "aggiunto" a un regime chemioterapico tossico in donne probabilmente normotese e poiché il farmaco è stato valutato nella letteratura cardiovascolare con dosi cliniche massime di 300 mg/die, abbiamo effettuato le seguenti decisioni che si discostano dai classici schemi di agenti "citotossici". Le deviazioni sono le seguenti:

• L'aumento della dose oltre la dose "CLINNICAMENTE MASSIMA" di 250 mg/die non è pianificato e

• La definizione di DLT non aderirà al NCI CTC - progettato per gli agenti citotossici, ma sarà piuttosto semplicemente la tollerabilità del farmaco da parte del paziente come documentato nel protocollo e riprodotto di seguito:

  1. ipotensione sintomatica,
  2. Registrazione della pressione arteriosa di <90 mmHg sistolica o <55 mgHg diastolica,
  3. Altri effetti collaterali ritenuti inaccettabili sia per il paziente che per il medico curante, e
  4. Richiesta/rifiuto del paziente a continuare lo studio.

I pazienti che devono sospendere il farmaco saranno considerati come eventi DLT.