Hydralazin som demethyleringsmiddel i brystkræft

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme MTD'en for hydrazalin tilføjet til standard neoadjuverende kemoterapi til operabel brystkræft. Fire dosisniveauer af hydrazallin er planlagt:

Dosisniveau 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Dosisniveau 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Dosisniveau 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Patienter vil blive behandlet i kohorter på 3, og ingen patient må behandles med mere end ét dosisniveau. Yderligere kohorter påbegyndes muligvis ikke, før toksiciteten er fuldt ud evalueret i den nuværende kohorte af patienter. MTD overskrides, når et dosisniveau producerer en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos mindst to af de tre patienter i en kohorte. Dosiseskalering vil fortsætte ved at øge dosis i henhold til følgende tabel.

Antal hændelser/antal i kohorteaktion 0/3 Fortsæt til næste dosisniveau 1/3 Skab 3 flere patienter i samme dosis 1/3 + 0/3 Fortsæt til næste dosisniveau 1/3 + 1/3 Stop: Forrige dosis niveau er MTD 1/3 + 2/3 Stop: Forrige dosisniveau er MTD 1/3 + 3/3 Stop: Forrige dosisniveau er MTD 2/3 Stop: Forrige dosisniveau er MTD 3/3 Stop: Forrige dosisniveau er MTD

Hvis MTD er blevet overskredet ved dosiseskalering, og kun én kohorte uden observerede toksiciteter blev testet på det tidligere dosisniveau, vil en yderligere kohorte på 3 patienter blive testet på det tidligere dosisniveau. Seks patienter skal således behandles med den dosis, der er erklæret MTD. I det usandsynlige tilfælde, at 150 mg/dag af hydralazin, startdosis, producerer to eller flere DLT'er, vil den daglige dosis af hydralazin blive reduceret med 50 mg til 100 mg/dag. Hvis der observeres to eller flere toksiciteter ved dette reducerede dosisniveau, vil undersøgelsen blive stoppet, og fase II-undersøgelsen vil ikke blive udført.

Denne fase I undersøgelse vil kræve mellem 9 til 24 patienter. Kohorten på seks patienter behandlet på MTD vil blive brugt i det efterfølgende fase II forsøg.

Definition af dosisbegrænsende toksiciteter

Fordi undersøgelseslægemidlet ikke er et cytotoksisk middel, bliver "tilsat" til et toksisk kemoterapiregime hos kvinder, der sandsynligvis er normotensive, og fordi lægemidlet er blevet evalueret i den kardiovaskulære litteratur med maksimale kliniske doser på 300 mg/d, lavede vi følgende beslutninger, der afviger fra klassiske "cytotoksiske" midler. Afvigelserne er som følger:

• Dosiseskalering ud over "KLINISK MAKSIMAL" dosis på 250 mg/d er ikke planlagt, og

• Definitionen af ​​en DLT vil ikke overholde NCI CTC - designet til cytotoksiske midler, men vil snarere blot være patientens tolerabilitet af lægemidlet som dokumenteret i protokollen og gengivet nedenfor:

  1. Symptomatisk hypotension,
  2. Blodtryksmåling på < 90 mmHg systolisk eller <55 mgHg diastolisk,
  3. Andre bivirkninger, der anses for uacceptable enten for patienten eller den behandlende læge, og
  4. Patientanmodning/afvisning af at fortsætte undersøgelsen.

Patienter, der skal stoppe med medicinen, vil blive betragtet som DLT-hændelser.