Гидралазин как деметилирующий агент при раке молочной железы

Целью данного исследования является определение MTD для гидразалина, добавленного к стандартной неоадъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы. Запланировано четыре уровня доз гидразаллина:

Уровень дозы 1: 150 мг/сут 50 мг внутрь 3 раза в сутки Уровень дозы 2: 200 мг/сут 50 мг внутрь 4 раза в сутки Уровень дозы 3: 225 мг/сут 75 мг внутрь 3 раза в сутки

Пациентов будут лечить группами по 3 человека, и ни один пациент не может получать более одной дозы. Дополнительные когорты не могут быть инициированы до тех пор, пока токсичность не будет полностью оценена в текущей когорте пациентов. MTD считается превышенным, когда уровень дозы приводит к токсичности, ограничивающей дозу (DLT), по крайней мере, у двух из трех пациентов в когорте. Повышение дозы будет происходить путем увеличения дозы в соответствии со следующей таблицей.

Количество событий/количество в когорте Действие 0/3 Перейти к следующему уровню дозы 1/3 Привлечь еще 3 пациентов к той же дозе 1/3 + 0/3 Перейти к следующему уровню дозы 1/3 + 1/3 Остановить: Предыдущая доза уровень MTD 1/3 + 2/3 Стоп: Предыдущий уровень дозы — MTD 1/3 + 3/3 Стоп: Предыдущий уровень дозы — MTD 2/3 Стоп: Предыдущий уровень дозы — MTD 3/3 Стоп: Предыдущий уровень дозы — MTD 3/3 МПД

Если MTD была превышена за счет повышения дозы, и только одна когорта, у которой не наблюдалось токсичности, была протестирована на предыдущем уровне дозы, дополнительная группа из 3 пациентов будет протестирована на предыдущем уровне дозы. Таким образом, шесть пациентов должны лечиться в дозе, заявленной МПД. В том маловероятном случае, если начальная доза гидралазина 150 мг/сутки приведет к образованию двух или более ДЛТ, суточная доза гидралазина будет снижена на 50–100 мг/сутки. Если при этом сниженном уровне дозы наблюдаются две или более токсичности, исследование будет остановлено, а исследование фазы II не будет проводиться.

Для этой фазы I исследования потребуется от 9 до 24 пациентов. Когорта из шести пациентов, получавших лечение в MTD, будет использоваться в последующем исследовании II фазы.

Определение дозолимитирующей токсичности

Поскольку исследуемый препарат не является цитотоксическим агентом, его «добавляют» к схеме токсической химиотерапии у женщин, которые, вероятно, имеют нормотензивное состояние, и поскольку препарат оценивался в литературе по сердечно-сосудистым заболеваниям с максимальными клиническими дозами 300 мг/сут, мы сделали следующие решения, отклоняющиеся от классических схем «цитотоксических» агентов. Отклонения следующие:

• Повышение дозы сверх «КЛИННИЧЕСКИ МАКСИМАЛЬНОЙ» дозы 250 мг/сутки не планируется, и

• Определение DLT не будет соответствовать NCI CTC, разработанному для цитотоксических агентов, а будет просто переносимостью препарата пациентом, как задокументировано в протоколе и воспроизведено ниже:

  1. Симптоматическая гипотензия,
  2. Регистрация артериального давления <90 мм рт.ст. систолического или <55 мг рт.ст. диастолического,
  3. Другие побочные эффекты, которые считаются неприемлемыми ни для пациента, ни для лечащего врача, и
  4. Запрос/отказ пациента от продолжения исследования.

Пациенты, которым необходимо прекратить прием препарата, будут рассматриваться как события DLT.