Hydralazin jako demetylační činidlo při rakovině prsu

Cílem této studie je stanovit MTD pro hydrazalin přidaný ke standardní neoadjuvantní chemoterapii u operabilního karcinomu prsu. Jsou plánovány čtyři úrovně dávek hydrazalinu:

Úroveň dávky 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Dávka úrovně 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Úroveň dávky 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Pacienti budou léčeni v kohortách po 3 a žádný pacient nesmí být léčen více než jednou dávkovou hladinou. Další kohorty nemusí být zahájeny, dokud nebude plně vyhodnocena toxicita v současné kohortě pacientů. MTD je překročena, když úroveň dávky vyvolá toxicitu omezující dávku (DLT) alespoň u dvou ze tří pacientů v kohortě. Eskalace dávky bude probíhat zvyšováním dávky podle následující tabulky.

Počet událostí/počet v akci kohorty 0/3 Pokračovat na další úroveň dávky 1/3 Získat 3 další pacienty se stejnou dávkou 1/3 + 0/3 Pokračovat na další úroveň dávky 1/3 + 1/3 Zastavit: Předchozí dávka úroveň je MTD 1/3 + 2/3 Stop: Předchozí úroveň dávky je MTD 1/3 + 3/3 Stop: Předchozí úroveň dávky je MTD 2/3 Stop: Předchozí úroveň dávky je MTD 3/3 Stop: Předchozí úroveň dávky je MTD

Pokud byla MTD překročena eskalací dávky a pouze jedna kohorta bez pozorovaných toxicit byla testována na předchozí úrovni dávky, bude další skupina 3 pacientů testována na předchozí úrovni dávky. Šest pacientů tedy musí být léčeno dávkou deklarovanou jako MTD. V nepravděpodobném případě, že 150 mg/den hydralazinu, počáteční dávka, vyvolá dvě nebo více DLT, bude denní dávka hydralazinu snížena o 50 mg až 100 mg/den. Pokud jsou při této snížené dávce pozorovány dvě nebo více toxicit, studie se zastaví a studie fáze II se neprovede.

Tato studie fáze I bude vyžadovat 9 až 24 pacientů. Kohorta šesti pacientů léčených na MTD bude použita v následné studii fáze II.

Definice toxických látek omezujících dávku

Protože studované léčivo není cytotoxickou látkou, je „přidáváno“ k režimu toxické chemoterapie u žen, které pravděpodobně budou normotenzní, a protože léčivo bylo v kardiovaskulární literatuře hodnoceno s maximálními klinickými dávkami 300 mg/den, vytvořili jsme následující rozhodnutí, která se odchylují od klasických schémat „cytotoxických“ činidel. Odchylky jsou následující:

• Eskalace dávky nad "klinicky maximální" dávku 250 mg/den není plánována a

• Definice DLT se nebude řídit NCI CTC – navrženou pro cytotoxická činidla, ale bude spíše prostou snášenlivostí léku pacientem, jak je dokumentováno v protokolu a reprodukováno níže:

  1. Symptomatická hypotenze,
  2. Záznam krevního tlaku < 90 mmHg systolického nebo <55 mgHg diastolického,
  3. Jiné nežádoucí účinky považované za nepřijatelné jak pro pacienta, tak pro ošetřujícího lékaře, a
  4. Žádost/odmítnutí pacienta pokračovat ve studii.

Pacienti, kteří musí lék vysadit, budou považováni za události DLT.