Hidralazina como agente desmetilante no câncer de mama

O objetivo deste estudo é determinar o MTD para hidrazalina adicionada à quimioterapia neoadjuvante padrão para câncer de mama operável. Quatro níveis de dose de hidrazalina estão planejados:

Nível de dose 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Nível de dose 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Nível de dose 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Os pacientes serão tratados em coortes de 3 e nenhum paciente pode ser tratado com mais de um nível de dose. Coortes adicionais não podem ser iniciadas até que a toxicidade tenha sido totalmente avaliada na coorte atual de pacientes. O MTD é excedido quando um nível de dose produz uma toxicidade limitante de dose (DLT) em pelo menos dois dos três pacientes em uma coorte. O escalonamento da dose prosseguirá aumentando a dose de acordo com a tabela a seguir.

Número de eventos/número na ação de coorte 0/3 Continuar para o próximo nível de dose 1/3 Acumular mais 3 pacientes na mesma dose 1/3 + 0/3 Continuar para o próximo nível de dose 1/3 + 1/3 Parar: Dose anterior nível é MTD 1/3 + 2/3 Stop: nível de dose anterior é MTD 1/3 + 3/3 Stop: nível de dose anterior é MTD 2/3 Stop: nível de dose anterior é MTD 3/3 Stop: nível de dose anterior é MTD

Se o MTD foi excedido pelo aumento da dose e apenas uma coorte sem toxicidades observadas foi testada no nível de dose anterior, uma coorte adicional de 3 pacientes será testada no nível de dose anterior. Assim, seis pacientes devem ser tratados na dose declarada como MTD. No caso improvável de 150 mg/dia de hidralazina, a dose inicial, produzir dois ou mais DLTs, a dose diária de hidralazina será reduzida em 50 mg para 100 mg/dia. Se duas ou mais toxicidades forem observadas neste nível de dose reduzida, o estudo será interrompido e o estudo de fase II não será realizado.

Este estudo de fase I exigirá entre 9 a 24 pacientes. A coorte de seis pacientes tratados no MTD será utilizada no ensaio subsequente de fase II.

Definição de Toxicidades Limitantes de Dose

Como o medicamento do estudo não é um agente citotóxico, está sendo "adicionado" a um regime de quimioterapia tóxica em mulheres com probabilidade de serem normotensas, e porque o medicamento foi avaliado na literatura cardiovascular com doses clínicas máximas de 300 mg/d, fizemos as seguintes decisões que se desviam dos esquemas clássicos de agentes "citotóxicos". Os desvios são os seguintes:

• O escalonamento da dose além da dose "CLINICAMENTE MÁXIMA" de 250 mg/d não é planejado e

• A definição de um DLT não aderirá ao NCI CTC - projetado para agentes citotóxicos, mas será simplesmente a tolerabilidade do medicamento pelo paciente, conforme documentado no protocolo e reproduzido abaixo:

  1. hipotensão sintomática,
  2. Registro da pressão arterial < 90 mmHg sistólica ou < 55 mgHg diastólica,
  3. Outros efeitos colaterais considerados inaceitáveis ​​para o paciente ou para o médico assistente, e
  4. Solicitação/recusa do paciente em continuar no estudo.

Os pacientes que precisam parar de tomar o medicamento serão considerados eventos DLT.