Hydralazin als Demethylierungsmittel bei Brustkrebs

Das Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der MTD für Hydrazalin zusätzlich zur neoadjuvanten Standard-Chemotherapie bei operablem Brustkrebs. Vier Dosierungsstufen von Hydrazallin sind geplant:

Dosisstufe 1: 150 mg/d 50 mg p.o. 3-mal täglich Dosisstufe 2: 200 mg/d 50 mg p.o. 4-mal täglich Dosisstufe 3: 225 mg/d 75 mg p.o. 3-mal täglich

Die Patienten werden in Kohorten von 3 behandelt und kein Patient darf mit mehr als einer Dosisstufe behandelt werden. Zusätzliche Kohorten dürfen nicht begonnen werden, bis die Toxizität in der aktuellen Patientenkohorte vollständig bewertet wurde. Die MTD wird überschritten, wenn eine Dosisstufe bei mindestens zwei der drei Patienten einer Kohorte eine dosislimitierende Toxizität (DLT) hervorruft. Die Dosiseskalation erfolgt durch Erhöhung der Dosis gemäß der folgenden Tabelle.

Anzahl der Ereignisse/Anzahl in Kohortenaktion 0/3 Weiter zur nächsten Dosisstufe 1/3 3 weitere Patienten mit der gleichen Dosis hinzukommen 1/3 + 0/3 Weiter zur nächsten Dosisstufe 1/3 + 1/3 Stopp: Vorherige Dosis Stufe ist MTD 1/3 + 2/3 Stopp: Vorherige Dosisstufe ist MTD 1/3 + 3/3 Stopp: Vorherige Dosisstufe ist MTD 2/3 Stopp: Vorherige Dosisstufe ist MTD 3/3 Stopp: Vorherige Dosisstufe ist MTD

Wenn die MTD durch eine Dosiseskalation überschritten wurde und nur eine Kohorte ohne beobachtete Toxizitäten mit der vorherigen Dosisstufe getestet wurde, wird eine zusätzliche Kohorte von 3 Patienten mit der vorherigen Dosisstufe getestet. Somit müssen sechs Patienten mit der als MTD angegebenen Dosis behandelt werden. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass 150 mg/Tag Hydralazin, die Anfangsdosis, zwei oder mehr DLTs produziert, wird die Tagesdosis von Hydralazin um 50 mg bis 100 mg/Tag reduziert. Wenn bei dieser reduzierten Dosis zwei oder mehr Toxizitäten beobachtet werden, wird die Studie abgebrochen und die Phase-II-Studie nicht durchgeführt.

Für diese Phase-I-Studie werden zwischen 9 und 24 Patienten benötigt. Die Kohorte von sechs am MTD behandelten Patienten wird in der anschließenden Phase-II-Studie verwendet.

Definition von dosisbegrenzenden Toxizitäten

Weil das Studienmedikament kein zytotoxisches Mittel ist, wird es zu einem toxischen Chemotherapieschema bei Frauen, die wahrscheinlich normotensiv sind, „hinzugefügt“, und weil das Medikament in der kardiovaskulären Literatur mit maximalen klinischen Dosen von 300 mg/Tag bewertet wurde, haben wir gemacht die folgenden Entscheidungen, die von klassischen "zytotoxischen" Wirkstoffschemata abweichen. Die Abweichungen sind wie folgt:

• Eine Dosiseskalation über die „klinisch maximale“ Dosis von 250 mg/d hinaus ist nicht geplant, und

• Die Definition einer DLT entspricht nicht dem NCI CTC – entwickelt für zytotoxische Mittel, sondern ist einfach die Verträglichkeit des Medikaments durch den Patienten, wie im Protokoll dokumentiert und unten wiedergegeben:

  1. symptomatische Hypotonie,
  2. Blutdruckaufzeichnung von < 90 mmHg systolisch oder < 55 mgHg diastolisch,
  3. Andere Nebenwirkungen, die entweder für den Patienten oder den behandelnden Arzt nicht akzeptabel sind, und
  4. Bitte/Verweigerung des Patienten, die Studie fortzusetzen.

Patienten, die das Medikament absetzen müssen, werden als DLT-Ereignisse betrachtet.