Hydralazine comme agent déméthylant dans le cancer du sein

L'objectif de cette étude est de déterminer la DMT de l'hydrazaline ajoutée à la chimiothérapie néoadjuvante standard du cancer du sein opérable. Quatre niveaux de dose d'hydrazalline sont prévus :

Niveau de dose 1 : 150 mg/j 50 mg PO TID Niveau de dose 2 : 200 mg/j 50 mg PO QID Niveau de dose 3 : 225 mg/j 75 mg PO TID

Les patients seront traités par cohortes de 3 et aucun patient ne pourra être traité à plus d'un niveau de dose. Des cohortes supplémentaires peuvent ne pas être lancées tant que la toxicité n'a pas été entièrement évaluée dans la cohorte actuelle de patients. La DMT est dépassée lorsqu'un niveau de dose produit une toxicité limitant la dose (DLT) chez au moins deux des trois patients d'une cohorte. L'escalade de dose se poursuivra en augmentant la dose selon le tableau suivant.

Nombre d'événements/Nombre dans la cohorte Action 0/3 Passer au niveau de dose suivant 1/3 Accumuler 3 patients supplémentaires à la même dose 1/3 + 0/3 Passer au niveau de dose suivant 1/3 + 1/3 Arrêter : dose précédente est MTD 1/3 + 2/3 Stop : Le niveau de dose précédent est MTD 1/3 + 3/3 Stop : Le niveau de dose précédent est MTD 2/3 Stop : Le niveau de dose précédent est MTD 3/3 Stop : Le niveau de dose précédent est MDT

Si la DMT a été dépassée par escalade de dose et qu'une seule cohorte sans toxicité observée a été testée au niveau de dose précédent, une cohorte supplémentaire de 3 patients sera testée au niveau de dose précédent. Ainsi, six patients doivent être traités à la dose déclarée MTD. Dans le cas peu probable où 150 mg/jour d'hydralazine, la dose initiale, produiraient deux DLT ou plus, la dose quotidienne d'hydralazine sera réduite de 50 mg à 100 mg/jour. Si deux toxicités ou plus sont observées à ce niveau de dose réduit, l'étude sera arrêtée et l'étude de phase II ne sera pas réalisée.

Cette étude de phase I nécessitera entre 9 et 24 patients. La cohorte de six patients traités au MTD sera utilisée dans l'essai de phase II ultérieur.

Définition des toxicités limitant la dose

Étant donné que le médicament à l'étude n'est pas un agent cytotoxique, qu'il est « ajouté » à un schéma de chimiothérapie toxique chez les femmes susceptibles d'être normotendues, et que le médicament a été évalué dans la littérature cardiovasculaire avec des doses cliniques maximales de 300 mg/j, nous avons fait les décisions suivantes qui s'écartent des schémas classiques d'agents « cytotoxiques ». Les déviations sont les suivantes :

• L'escalade de dose au-delà de la dose "CLINNIQUEMENT MAXIMALE" de 250 mg/j n'est pas prévue, et

• La définition d'un DLT n'adhérera pas au NCI CTC - conçu pour les agents cytotoxiques, mais sera plutôt simplement la tolérabilité du médicament par le patient comme documenté dans le protocole et reproduit ci-dessous :

  1. Hypotension symptomatique,
  2. Enregistrement de la pression artérielle < 90 mmHg systolique ou <55 mgHg diastolique,
  3. D'autres effets secondaires jugés inacceptables pour le patient ou le médecin traitant, et
  4. Demande/refus du patient de poursuivre l'étude.

Les patients devant arrêter le médicament seront considérés comme des événements DLT.