Hydralazin som demetylerande medel vid bröstcancer

Syftet med denna studie är att bestämma MTD för hydrazalin som lagts till standard neoadjuvant kemoterapi för operationerbar bröstcancer. Fyra dosnivåer av hydrazallin är planerade:

Dosnivå 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Dosnivå 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Dosnivå 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Patienterna kommer att behandlas i kohorter om 3 och ingen patient får behandlas med mer än en dosnivå. Ytterligare kohorter kanske inte initieras förrän toxiciteten har utvärderats fullt ut i den nuvarande kohorten av patienter. MTD överskrids när en dosnivå ger en dosbegränsande toxicitet (DLT) hos minst två av de tre patienterna i en kohort. Dosökningen fortsätter genom att öka dosen enligt följande tabell.

Antal händelser/antal i kohortåtgärd 0/3 Fortsätt till nästa dosnivå 1/3 Skaffa ytterligare 3 patienter i samma dos 1/3 + 0/3 Fortsätt till nästa dosnivå 1/3 + 1/3 Stopp: Föregående dos nivå är MTD 1/3 + 2/3 Stopp: Föregående dosnivå är MTD 1/3 + 3/3 Stopp: Tidigare dosnivå är MTD 2/3 Stopp: Tidigare dosnivå är MTD 3/3 Stopp: Tidigare dosnivå är MTD

Om MTD har överskridits genom dosökning och endast en kohort utan observerade toxiciteter testades vid den tidigare dosnivån, kommer ytterligare en kohort på 3 patienter att testas vid den tidigare dosnivån. Således måste sex patienter behandlas med den dos som anges som MTD. I det osannolika fallet att 150 mg/dag av hydralazin, startdosen, ger två eller flera DLT, kommer den dagliga dosen av hydralazin att minska med 50 mg till 100 mg/dag. Om två eller flera toxiciteter observeras vid denna reducerade dosnivå kommer studien att avbrytas och fas II-studien kommer inte att utföras.

Denna fas I-studie kommer att kräva mellan 9 till 24 patienter. Kohorten av sex patienter som behandlas vid MTD kommer att användas i den efterföljande fas II-studien.

Definition av dosbegränsande toxiciteter

Eftersom studieläkemedlet inte är ett cellgift, "läggs till" till en toxisk kemoterapiregim hos kvinnor som sannolikt är normotensiva, och eftersom läkemedlet har utvärderats i kardiovaskulär litteratur med maximala kliniska doser på 300 mg/d, gjorde vi följande beslut som avviker från klassiska "cytotoxiska" medelscheman. Avvikelserna är följande:

• Dosökning utöver den "KLINNISKT MAXIMALA" dosen på 250 mg/d är inte planerad, och

• Definitionen av en DLT kommer inte att följa NCI CTC - designad för cytotoxiska medel, utan kommer snarare att vara helt enkelt toleransen av läkemedlet av patienten som dokumenteras i protokollet och återges nedan:

  1. Symtomatisk hypotoni,
  2. Blodtrycksmätning av < 90 mmHg systoliskt, eller <55 mgHg diastoliskt,
  3. Andra biverkningar som anses oacceptabla antingen för patienten eller den behandlande läkaren, och
  4. Patientbegäran/vägran att fortsätta studien.

Patienter som måste sluta med läkemedlet kommer att betraktas som DLT-händelser.