小剂量氯胺酮输液的药代动力学

背景：

人们越来越意识到危重儿科患者需要充分镇静和镇痛。 疼痛治疗的选择很多，但在儿科 ICU 中，最常用的是肠外阿片类药物。 在等效剂量下，所有 μ 激动剂阿片类药物（吗啡、芬太尼、哌替啶和可待因）都会产生相似的生理作用和副作用。 阿片类药物可导致通气不足、低血压、便秘，并可能导致尿潴留。 接受连续阿片样物质输注的患者不仅会经历这些生理副作用，还会经历依赖、耐受和戒断的副作用。 这些最后提到的副作用通常会使医疗问题复杂化，并导致 ICU 住院时间延长。

有许多文章解决了阿片类药物的耐受性、依赖性和戒断问题。 尽管反复努力，但耐受机制仍不清楚。 目前的体外和体内研究集中于阿片类药物耐受的五种理论：受体下调、脱敏、内化、替代偶联和功能拮抗。 最近的研究表明受体下调不是体内的主要机制。 通过受体去偶联、受体内化和增加与刺激性 G 蛋白的替代偶联引起的脱敏已被证明在临床上无关紧要。 然而，阿片类药物作用的功能性拮抗作用在临床上似乎最为重要。 这种功能性拮抗作用是由 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激活、腺苷酸环化酶和一氧化氮合酶的上调介导的。 阻断这些机制的药物有望用于治疗阿片类药物耐受性。 许多体内研究都集中在阻断 NMDA 受体上。 动物研究表明，使用 NMDA 拮抗剂可减少阿片类药物耐受性的发展。 这种影响已升级到下一级调查，因为一些成人病例报告和随机对照试验表明接受小剂量、亚麻醉剂量的氯胺酮的患者随后对阿片类药物的需求显着减少。 这些病例报告中使用的氯胺酮剂量各不相同，从 1mg/kg/24 小时（0.04mg/kg/hr）到 0.1mg/kg/hr。 贝尔最近审查了四项随机对照试验，这些试验是在癌症患者中接受氯胺酮作为阿片类药物的辅助药物来治疗疼痛的。 氯胺酮的剂量和给药途径因试验而异。 他谨慎地得出结论，氯胺酮作为阿片类药物辅助治疗癌症疼痛的潜在疗效是有希望的。 另一项综述报告称，氯胺酮的共同给药减少了疼痛、镇痛药的消耗，并且在一些研究中两者兼而有之。 Suresh 和 Anand 传闻称使用 0.2mg/kg/hr-0.5mg/kg/hr 在儿童中需要增加吗啡输注率。

确定合适的儿科剂量的部分困难在于缺乏评估氯胺酮作为儿童阿片类药物佐剂的临床研究。 在成人中进行了多次尝试，以评估将氯胺酮添加到阿片类药物中以改善疼痛管理的效果。 Subraminiam 对其中许多研究进行了审查。 在审查的 57 项研究中，只有 7 项除了阿片类药物外还使用了持续静脉输注氯胺酮。 在这七项研究中，有四项报告称添加氯胺酮可显着改善镇痛效果。 在 57 项研究中，只有 4 项评估了氯胺酮作为儿童阿片类药物的辅助作用。 所有这些研究都在评估术后疼痛控制，只有一项研究使用了持续输注氯胺酮。 在这四个中，只有一个在评估术前服用氯胺酮时显示疼痛控制有所改善。

将来，我们预计将进行一项随机、盲法、安慰剂对照试验，以评估低剂量氯胺酮对阿片类药物耐受性发展的影响。 但是，没有针对此作用的标准剂量的氯胺酮。 此 I 期试验的目标是确定用于未来研究的连续输注氯胺酮的剂量，并进一步研究氯胺酮作为该剂量连续输注的药代动力学细节。 目前没有数据描述小剂量氯胺酮在儿童中的药代动力学。 这些详细信息将包括氯胺酮及其主要代谢物去甲氯胺酮的血浆浓度、消除率和半衰期。 除了扩展有关氯胺酮的可用数据之外，此信息可能对未来的研究有用。 据报道，氯胺酮在 1 至 1.5 ug/ml 的血清水平下可引起儿童镇静，而在低于 0.5ug/ml 的水平下则没有镇静作用。 可以假设低于 1ug/ml 的氯胺酮没有镇静作用，但这还没有经过测试。

虽然阿片类药物被认为是一种镇痛药，但它们也具有镇静作用，即使在不需要真正镇痛的情况下，它们通常也是儿科 ICU 镇静的一线药物。 芬太尼经常在达拉斯儿童医疗中心的儿科 ICU 中用于对需要机械通气的患者进行镇静/镇痛。 未来的研究将使用芬太尼剂量的增加百分比作为耐受性的衡量标准。 除了作为儿科 ICU 镇静护理标准的芬太尼输注外，患者还将接受氯胺酮或安慰剂。 芬太尼输注将根据护理标准滴定，并由主要团队酌情添加咪达唑仑，以保持充分镇静。 随着耐受性的发展，应该增加芬太尼的剂量以保持相同的临床效果。 如果氯胺酮确实抑制了耐受性的发展，那么氯胺酮组应该保持足够的镇静作用，芬太尼的百分比增加较小。 在这种情况下，镇静是一种有效的措施，必须知道所使用的氯胺酮剂量本身是非镇静的。

本研究的目的是确定几种低剂量氯胺酮方案的镇静特性和药代动力学。 通过确定氯胺酮在这些剂量下的镇静作用，我们将能够准确地将低剂量氯胺酮定义为非镇静剂量。

假设：

在接受持续芬太尼输注和/或苯二氮卓类机械通气输注的 3 岁至 18 岁 PICU 患者中，低剂量氯胺酮不会导致镇静作用较基线增加。

学习规划：

这将是一项 I 期试验，根据 COMFORT 评分评估不同剂量氯胺酮的药代动力学和过度镇静的影响（镇静相对于基线显着增加定义为六点变化）。 COMFORT 评分是一种客观量表，用于衡量儿科重症监护患者的痛苦程度。 它在预测机械通气患者的最佳镇静方面的用途已得到验证。

我们将招募因呼吸衰竭需要插管和机械通气而入住达拉斯儿童医疗中心儿科重症监护病房的患者。 儿童医疗中心的 PICU 是一个有 44 个床位的 ICU，收治有各种医疗问题的患者。 2005 年，有 118 名患者被初步诊断为呼吸衰竭。 另有 147 名患者被二次诊断为呼吸衰竭。 我们预计在一年内招募 15 名患者。

患者入组后，护理人员将每四小时对一次 COMFORT 评分进行管理。 当患者连续两次得分为 17 至 26 分且不需要改变镇静方案时，他们将被认为处于最佳镇静状态。 此时将根据标准输液泵开始氯胺酮输液。 氯胺酮将作为输液给药十二小时。 待施用的氯胺酮剂量在现有文献中使用的氯胺酮剂量范围内。 感觉这些剂量是非镇静剂。 登记的前五名患者将接受 0.01mg/kg/hr 的氯胺酮。 在患者接受氯胺酮输注的十二小时内，将继续每四小时进行一次 COMFORT 评分。 如果 COMFORT 评分低于 17，则认为患者过度镇静，主要团队将进行药物调整。 将继续输注氯胺酮，但芬太尼和/或咪达唑仑的剂量将根据初级保健团队进行调整。 如果 COMFORT 评分超过 26，则认为患者镇静不足，需要调整药物。 氯胺酮输注不会改变，但芬太尼和/或咪达唑仑将根据初级保健团队进行调整。 COMFORT 评分将在所有药物更换后一小时重复。

如果 COMFORT 评分与最佳镇静一致，则不会改变药物。 如果主要团队认为患者需要一定程度的镇静导致 COMFORT 评分低于 17，则该患者将从研究中移除。 任何需要改变芬太尼或咪达唑仑输注的患者将从研究中移除。 如果可能，将完成氯胺酮输注并绘制血清水平，但患者将不包括在研究的镇静部分。

在招募下一剂患者之前，我们将确保所有血清水平均低于 1ug/ml。 如果水平令人满意，将在下一剂开始登记。 待研究的剂量为 0.01mg/kg/hr、0.1mg/kg/hr 和 0.5mg/kg/hr。

通过在每个剂量下招募五名患者，我们将能够准确地定义每个药物的药代动力学和镇静情况。 为了确定氯胺酮的药代动力学，将获得血样以确定氯胺酮及其主要代谢产物去甲氯胺酮的血清浓度。 400ul 的全血样本将通过可用的静脉或动脉导管获得。 如果没有可用的导管，则可以根据当前的 PICU 标准通过脚后跟采血。 将在即将开始氯胺酮输注之前、开始输注后六小时和开始输注后十二小时获得血清样品。 在停止输注后两小时、四小时和六小时将获得另外三个样本。 假设单室开放模型和一级消除，将估计以下参数：血浆浓度、分布容积、消除率、半衰期、剂量和稳态浓度。 消除半衰期将根据停止氯胺酮输注后最佳浓度对时间图的斜率来确定。 氯胺酮和去甲氯胺酮将使用合格的 LC-MS/MS 方法进行分析。

在整个研究过程中，将监测患者的不良事件。 如果患者出现与其当前医疗状况无关的任何不良事件，包括但不限于恶心、呕吐、低血压、高血压、心动过速、颤抖、四肢紧张、癫痫发作、心律失常和/或幻觉根据目前的医疗状况，将停止输注氯胺酮。 将在停止输注后 2、4 和 6 小时获得消除半衰期的血清样品。