Фармакокинетика инфузии низких доз кетамина

Фон:

Растет осознание необходимости адекватной седации и обезболивания у детей в критическом состоянии. Вариантов лечения боли много, но в педиатрическом отделении интенсивной терапии чаще всего используются парентеральные опиоиды. В равных дозах все опиоиды-агонисты мю (морфин, фентанил, меперидин и кодеин) вызывают сходные физиологические эффекты и побочные эффекты. Опиоиды могут вызывать гиповентиляцию, гипотензию, запор и задержку мочи. Пациенты, получающие непрерывные инфузии опиоидов, испытывают не только эти физиологические побочные эффекты, но также побочные эффекты зависимости, толерантности и синдрома отмены. Эти побочные эффекты, названные последними, часто усложняют медицинские проблемы и способствуют более длительной госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Существует множество статей, посвященных проблеме толерантности к опиоидам, зависимости и синдрома отмены. Несмотря на неоднократные попытки, механизм толерантности остается неясным. Текущие исследования in vitro и in vivo сосредоточены на пяти теориях толерантности к опиоидам: подавление рецепторов, десенсибилизация, интернализация, альтернативное связывание и функциональный антагонизм. Недавние исследования показывают, что подавление рецепторов не является основным механизмом in vivo. Было показано, что десенсибилизация за счет разъединения рецепторов, интернализации рецепторов и усиления альтернативного связывания со стимулирующими G-белками клинически незначительна. Однако функциональный антагонизм опиоидных эффектов представляется клинически наиболее важным. Этот функциональный антагонизм опосредуется активацией рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), активацией аденилатциклазы и синтазы оксида азота. Препараты, блокирующие эти механизмы, перспективны в лечении опиоидной толерантности. Многочисленные исследования in vivo были сосредоточены на блокировании рецептора NMDA. Исследования на животных показали снижение развития толерантности к опиоидам при использовании антагонистов NMDA. Этот эффект был переведен на следующий уровень исследований, так как несколько сообщений о случаях у взрослых и рандомизированные контролируемые испытания демонстрируют, что у пациентов, получающих небольшие субанестезирующие дозы кетамина, наблюдается последующее резкое снижение потребности в опиоидах. Дозы кетамина, используемые в этих сообщениях, варьируются от 1 мг/кг/24 часа (0,04 мг/кг/час) до 0,1 мг/кг/час. Недавно компания Bell провела обзор четырех рандомизированных контролируемых испытаний с участием онкологических больных, получавших кетамин в качестве адъюванта к опиоидам для обезболивания. Дозировка и путь введения кетамина варьировались между испытаниями. Он осторожно пришел к выводу, что потенциальная эффективность кетамина в качестве адъюванта к опиоидам при раковой боли обещает быть многообещающей. В другом обзоре сообщалось, что совместное введение кетамина уменьшало боль, потребление анальгетиков, а в некоторых исследованиях и то, и другое. Суреш и Ананд сообщают об использовании 0,2 мг/кг/ч – 0,5 мг/кг/ч. у детей, в результате чего снижается потребность в увеличении скорости инфузии морфина.

Частично трудность в определении подходящей дозы для детей связана с отсутствием клинических исследований, оценивающих эффективность кетамина в качестве адъюванта к опиоидам у детей. Были предприняты многочисленные попытки у взрослых оценить эффект добавления кетамина к опиоидам для улучшения обезболивания. Многие из этих исследований были проанализированы Subraminiam. Из пятидесяти семи рассмотренных исследований только в семи использовалась непрерывная внутривенная инфузия кетамина в дополнение к опиоидам. Из этих семи исследований четыре сообщили о значительном улучшении обезболивания при добавлении кетамина. Из пятидесяти семи исследований только четыре оценивали кетамин в качестве адъюванта к опиоидам у детей. Во всех этих исследованиях оценивали послеоперационный контроль боли, и только в одном использовалась непрерывная инфузия кетамина. Из четырех только один, оценивавший предоперационное введение кетамина, показал улучшение контроля боли.

В будущем мы планируем провести рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки влияния низких доз кетамина на развитие толерантности к опиоидам. Однако для этой роли не существует стандартной дозы кетамина. Цель этого исследования фазы I состоит в том, чтобы установить дозу кетамина для непрерывной инфузии, которая будет использоваться в будущих исследованиях, и уточнить фармакокинетические детали кетамина при непрерывной инфузии в этой дозе. В настоящее время нет данных, описывающих фармакокинетику низких доз кетамина у детей. Эти данные включают концентрацию в плазме, скорость выведения и период полувыведения кетамина и его основного метаболита норкетамина. В дополнение к расширению имеющихся данных о кетамине эта информация может быть полезна в будущих исследованиях. Сообщалось, что кетамин вызывает седативный эффект у детей при концентрации в сыворотке крови от 1 до 1,5 мкг/мл, а при концентрации менее 0,5 мкг/мл седативный эффект отсутствует. Можно сделать предположение, что при концентрациях менее 1 мкг/мл кетамин не оказывает седативного действия, но это не проверялось.

Хотя опиоиды считаются анальгетиками, они также обладают седативными свойствами и часто являются препаратами первой линии для седации в педиатрических отделениях интенсивной терапии, даже когда настоящая анальгезия не требуется. Фентанил часто используется в педиатрическом отделении интенсивной терапии Детского медицинского центра Далласа для седации/обезболивания пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких. Будущее исследование будет использовать процентное увеличение дозы фентанила в качестве меры толерантности. Пациенты будут получать кетамин или плацебо в дополнение к инфузии фентанила, которая является стандартом седации в педиатрическом отделении интенсивной терапии. Инфузия фентанила будет титроваться в соответствии со стандартом лечения с добавлением мидазолама по усмотрению основной бригады для поддержания адекватного седативного эффекта. По мере развития толерантности следует увеличивать дозу фентанила для поддержания того же клинического эффекта. Если кетамин ингибирует развитие толерантности, тогда группа кетамина должна оставаться достаточно седативной с меньшим процентным увеличением фентанила. Для того чтобы седативный эффект был действенной мерой в данных обстоятельствах, необходимо было знать, что используемая доза кетамина сама по себе не оказывала седативного действия.

Целью данного исследования является определение седативных свойств и фармакокинетики нескольких схем лечения низкими дозами кетамина. Определив седативный профиль кетамина в этих дозах, мы сможем точно определить низкую дозу кетамина как неседативную дозу.

Гипотеза:

У пациентов отделения интенсивной терапии в возрасте от 3 до 18 лет, получающих непрерывные инфузии фентанила и/или инфузии бензодиазепинов для искусственной вентиляции легких, низкие дозы кетамина не вызывают увеличения седативного эффекта по сравнению с исходным уровнем.

Дизайн исследования:

Это будет испытание фазы I, в котором оценивают кетамин в различных дозах для фармакокинетики и эффекта чрезмерного седативного действия (седативное действие значительно увеличилось по сравнению с исходным уровнем, определяемым как изменение на шесть баллов) в соответствии с оценкой COMFORT. Шкала КОМФОРТ представляет собой объективную шкалу, разработанную для измерения дистресса у педиатрических пациентов в критическом состоянии. Его использование для прогнозирования оптимальной седации у пациентов на ИВЛ было подтверждено.

Мы будем регистрировать пациентов, поступивших в педиатрическое отделение интенсивной терапии в Детском медицинском центре Далласа с дыхательной недостаточностью, требующей интубации и искусственной вентиляции легких. Отделение интенсивной терапии Детского медицинского центра на 44 койки принимает пациентов с широким спектром медицинских проблем. В 2005 г. поступило 118 больных с первичным диагнозом дыхательной недостаточности. Еще у 147 пациентов был вторичный диагноз дыхательной недостаточности. Мы ожидаем регистрации 15 пациентов в течение одного года.

После того, как пациенты будут зарегистрированы, медицинский персонал будет проводить оценку КОМФОРТ каждые четыре часа. Когда пациент набрал от семнадцати до двадцати шести баллов в двух последовательных случаях без необходимости изменения режима седации, он будет считаться оптимально седированным. В это время будет начата инфузия кетамина с помощью стандартного инфузионного насоса. Кетамин будет вводиться в виде инфузии в течение двенадцати часов. Вводимые дозы кетамина находятся в диапазоне доз кетамина, используемом в предшествующей литературе. Считается, что эти дозы не обладают седативным эффектом. Первые пять пациентов, включенных в исследование, будут получать кетамин в дозе 0,01 мг/кг/ч. Оценка КОМФОРТ будет продолжаться каждые четыре часа в течение двенадцати часов, пока пациент получает инфузию кетамина. Если показатель КОМФОРТ меньше семнадцати, считается, что пациент находится в состоянии чрезмерного седативного действия, и основная бригада будет вносить коррективы в медикаментозное лечение. Вливание кетамина будет продолжено, но доза фентанила и/или мидазолама будет скорректирована в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Если показатель КОМФОРТ больше двадцати шести, считается, что у пациента недостаточная седация и требуется корректировка медикаментозного лечения. Инфузия кетамина не будет изменена, но фентанил и/или мидазолам будут скорректированы в соответствии с рекомендациями бригады первичной медико-санитарной помощи. Оценка КОМФОРТ будет повторяться через час после замены всех лекарств.

Если показатель КОМФОРТ соответствует оптимальной седации, никаких изменений в лечении не будет. Если, по мнению основной группы, пациенту требуется уровень седации, в результате чего оценка КОМФОРТ будет ниже 17, этот пациент будет исключен из исследования. Любой пациент, которому требуется изменение инфузии фентанила или мидазолама, будет исключен из исследования. Если возможно, будет завершена инфузия кетамина и определены уровни в сыворотке, но пациент не будет включен в седативную часть исследования.

Прежде чем зачислить пациентов на следующую дозу, мы обеспечим, чтобы все уровни в сыворотке были ниже 1 мкг/мл. Если уровни удовлетворительные, регистрация начнется со следующей дозы. Изучаемые дозы составляют 0,01 мг/кг/ч, 0,1 мг/кг/ч и 0,5 мг/кг/ч.

Зарегистрировав пять пациентов для каждой дозы, мы сможем точно определить фармакокинетику, а также профиль седации для каждого из них. Для определения фармакокинетики кетамина будут получены образцы крови для определения концентрации кетамина и его основного метаболита, норкетамина в сыворотке крови. Образцы цельной крови объемом 400 мкл будут получены через доступный венозный или артериальный катетер. Если катетер недоступен, кровь можно получить с помощью пяточной палочки в соответствии с действующими стандартами PICU. Образцы сыворотки будут получены непосредственно перед началом инфузии кетамина, через шесть часов после начала инфузии и через двенадцать часов после начала инфузии. Три дополнительных образца будут получены через два, четыре и шесть часов после прекращения инфузии. Предполагая открытую модель с одним отсеком и элиминацию первого порядка, будут оцениваться следующие параметры: концентрация в плазме, объем распределения, скорость элиминации, период полувыведения, доза и концентрация в равновесном состоянии. Период полувыведения будет определяться по наклону кривой зависимости наиболее подходящей концентрации от времени после прекращения инфузии кетамина. Кетамин и норкетамин будут проанализированы с использованием сертифицированного метода ЖХ-МС/МС.

На протяжении всего исследования пациенты будут находиться под наблюдением на предмет нежелательных явлений. Если у пациента разовьются какие-либо нежелательные явления, не связанные с его текущим состоянием здоровья, включая, помимо прочего, тошноту, рвоту, гипотензию, гипертензию, тахикардию, дрожь, повышение тонуса в конечностях, судороги, сердечные аритмии и/или галлюцинации, которые не могут быть иными способами в связи с текущим состоянием здоровья инфузия кетамина будет прекращена. Образцы сыворотки для определения периода полувыведения будут получены через два, четыре и шесть часов после прекращения инфузии.