Farmacocinética da Infusão de Baixa Dose de Cetamina

Fundo:

Tem havido uma crescente conscientização sobre a necessidade de sedação e analgesia adequadas em pacientes pediátricos gravemente enfermos. As opções de tratamento para dor são inúmeras, mas na UTI Pediátrica os opioides parenterais são os mais utilizados. Em doses equipotentes, todos os opioides agonistas mu (morfina, fentanil, meperidina e codeína) produzem efeitos fisiológicos e colaterais semelhantes. Os opioides podem causar hipoventilação, hipotensão, constipação e podem causar retenção urinária. Os pacientes que recebem infusões contínuas de opioides experimentam não apenas esses efeitos colaterais fisiológicos, mas também os efeitos colaterais de dependência, tolerância e abstinência. Esses últimos efeitos colaterais geralmente complicam os problemas médicos e contribuem para internações mais longas na UTI.

Existem inúmeros artigos abordando o problema da tolerância, dependência e abstinência de opioides. Apesar dos esforços repetidos, o mecanismo de tolerância permanece obscuro. As investigações atuais in vitro e in vivo concentram-se em cinco teorias de tolerância a opioides: regulação negativa do receptor, dessensibilização, internalização, acoplamento alternativo e antagonismo funcional. Estudos recentes sugerem que a regulação negativa do receptor não é o principal mecanismo in vivo. Demonstrou-se que a dessensibilização por desacoplamento do receptor, internalização do receptor e aumento do acoplamento alternativo às proteínas G estimuladoras é clinicamente insignificante. No entanto, o antagonismo funcional dos efeitos opióides parece ser clinicamente mais importante. Este antagonismo funcional é mediado pela ativação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), regulação positiva da adenilil ciclase e óxido nítrico sintase. Drogas que bloqueiam esses mecanismos são promissoras no tratamento da tolerância a opioides. Numerosos estudos in vivo focaram no bloqueio do receptor NMDA. Estudos em animais mostraram uma diminuição no desenvolvimento de tolerância a opioides quando os antagonistas NMDA são usados. Esse efeito foi escalado para o próximo nível de investigação, pois vários relatos de casos em adultos e ensaios controlados randomizados demonstraram que pacientes recebendo pequenas doses subanestésicas de cetamina respondem com uma diminuição dramática subsequente na necessidade de opioides. As doses de cetamina utilizadas nestes relatos de casos variam de 1mg/kg/24 horas (0,04mg/kg/h) a 0,1mg/kg/h . Bell revisou recentemente quatro ensaios clínicos randomizados em pacientes com câncer recebendo cetamina como adjuvante de opioides para dor. A dosagem e a via de cetamina variaram entre os ensaios. Ele concluiu cautelosamente que há uma promessa na eficácia potencial da cetamina como adjuvante dos opioides para a dor oncológica. Outra revisão relatou que a coadministração de cetamina reduziu a dor, o consumo de analgésicos e, em alguns estudos, ambos. Suresh e Anand relataram o uso de 0,2mg/kg/hr-0,5mg/kg/hr em crianças com consequente diminuição da necessidade de aumentar as taxas de infusão de morfina.

Parte da dificuldade em determinar uma dose pediátrica adequada é a falta de estudos clínicos que avaliem a cetamina como adjuvante dos opioides em crianças. Houve inúmeras tentativas em adultos para avaliar o efeito da adição de cetamina aos opioides para melhorar o controle da dor. Muitos desses estudos foram revisados ​​por Subraminiam. Dos cinquenta e sete estudos revisados, apenas sete usaram infusão contínua de cetamina IV além de opioides. Desses sete estudos, quatro relataram analgesia significativamente melhorada com a adição de cetamina. Dos cinquenta e sete estudos, apenas quatro avaliaram a cetamina como adjuvante aos opioides em crianças. Todos esses estudos avaliaram o controle da dor pós-operatória e apenas um utilizou cetamina em infusão contínua. Dos quatro, apenas um, avaliando a administração pré-operatória de cetamina, apresentou melhora no controle da dor .

No futuro, prevemos a realização de um estudo randomizado, cego e controlado por placebo para avaliar o efeito da cetamina em baixa dose no desenvolvimento da tolerância a opioides. No entanto, não há dose padronizada de cetamina para esse papel. O objetivo deste estudo de fase I é estabelecer uma dose de infusão contínua de cetamina para ser usada em estudos futuros e aprofundar os detalhes farmacocinéticos da cetamina como uma infusão contínua nessa dose. Atualmente, não há dados que descrevam a farmacocinética da cetamina em baixas doses em crianças. Esses detalhes incluiriam a concentração plasmática, a taxa de eliminação e a meia-vida da cetamina e seu metabólito primário norcetamina. Além de ampliar os dados disponíveis sobre a cetamina, essas informações podem ser úteis em estudos futuros. Foi relatado que a cetamina causa sedação em crianças em níveis séricos de 1 a 1,5 ug/ml, e que em níveis inferiores a 0,5 ug/ml não há efeitos sedativos. Pode-se supor que, em níveis inferiores a 1ug/ml, a cetamina não é sedativa, mas isso não foi testado.

Embora os opioides sejam considerados analgésicos, eles também têm propriedades sedativas e costumam ser o fármaco de primeira linha para sedação em UTI pediátrica, mesmo quando a analgesia verdadeira não é necessária. O fentanil é freqüentemente usado na UTI pediátrica do Children's Medical Center Dallas para sedação/analgesia de pacientes que necessitam de ventilação mecânica. Um estudo futuro usaria o aumento percentual na dose de fentanil como medida de tolerância. Os pacientes receberiam cetamina ou placebo, além da infusão de fentanil que é o padrão de atendimento para sedação na UTI Pediátrica. A infusão de fentanil seria titulada conforme o padrão de atendimento, com adição de midazolam a critério da equipe primária, para manter a sedação adequada. À medida que a tolerância se desenvolve, deve haver um aumento na dose de fentanil para manter o mesmo efeito clínico. Se a cetamina inibir o desenvolvimento de tolerância, o grupo da cetamina deve permanecer adequadamente sedado com um aumento percentual menor no fentanil. Para que a sedação fosse uma medida válida nessa circunstância, seria necessário saber que a dose de cetamina usada não era sedativa.

O objetivo deste estudo é determinar as propriedades sedativas e a farmacocinética de vários regimes de cetamina em baixas doses. Ao determinar o perfil sedativo da cetamina nessas doses, seremos capazes de definir com precisão a dose baixa de cetamina como uma dose não sedativa.

Hipótese:

Em pacientes de UTIP, com idade de 3 a 18 anos recebendo infusões contínuas de fentanil e/ou infusões de benzodiazepínicos para ventilação mecânica, cetamina em baixa dose não causará aumento na sedação desde o início.

Design de estudo:

Este será um estudo de fase I avaliando a cetamina em várias doses para farmacocinética e o efeito da sedação excessiva (a sedação aumentou significativamente desde a linha de base definida como uma alteração de seis pontos) de acordo com o escore COMFORT. O escore COMFORT é uma escala objetiva desenvolvida para medir o sofrimento em pacientes pediátricos intensivos. Seu uso na previsão de sedação ideal para pacientes em ventilação mecânica foi validado.

Vamos inscrever pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Children's Medical Center Dallas por insuficiência respiratória que requer intubação e ventilação mecânica. A UTIP do Children's Medical Center é uma UTI de 44 leitos que admite pacientes com uma ampla gama de problemas médicos. Em 2005, foram internados 118 pacientes com diagnóstico primário de insuficiência respiratória. Outros 147 pacientes tiveram diagnóstico secundário de insuficiência respiratória. Prevemos a inscrição de 15 pacientes ao longo de um ano.

Uma vez inscritos os pacientes, o escore COMFORT será administrado pela equipe de enfermagem a cada quatro horas. Quando o paciente tiver escore de dezessete a vinte e seis em duas ocasiões sucessivas, sem necessidade de alteração do esquema de sedação, será considerado otimamente sedado. Neste momento, uma infusão de cetamina será iniciada por bomba de infusão padrão. A cetamina será administrada em infusão por doze horas. As doses de cetamina a serem administradas estão dentro da faixa de dosagem de cetamina usada na literatura anterior. Considera-se que estas doses não são sedativas. Os primeiros cinco pacientes inscritos receberão cetamina a 0,01mg/kg/h. A pontuação COMFORT continuará a ser administrada a cada quatro horas durante as doze horas enquanto o paciente receber a infusão de cetamina. Se o escore COMFORT for inferior a dezessete, o paciente é considerado supersedado e os ajustes de medicação serão feitos pela equipe principal. A infusão de cetamina continuará, mas a dose de fentanil e/ou midazolam será ajustada de acordo com a equipe de atenção primária. Se o escore COMFORT for superior a 26, o paciente é considerado subsedado e precisará de ajustes na medicação. A infusão de ketamina não será alterada, mas a de fentanil e/ou midazolam será ajustada de acordo com a equipe de atenção primária. A pontuação COMFORT será repetida uma hora após todas as mudanças de medicação.

Se a pontuação COMFORT for consistente com a sedação ideal, nenhuma alteração na medicação será feita. Se, na opinião da equipe principal, o paciente necessitar de um nível de sedação que resulte em um escore COMFORT inferior a 17, esse paciente será removido do estudo. Qualquer paciente que necessite de uma mudança na infusão de fentanil ou midazolam será removido do estudo. Se possível, a infusão de cetamina será concluída e os níveis séricos medidos, mas o paciente não será incluído na parte de sedação do estudo.

Antes de inscrever os pacientes na próxima dose, garantiremos que todos os níveis séricos sejam inferiores a 1ug/ml. Se os níveis forem satisfatórios, a inscrição começará na próxima dose. As doses a serem estudadas são 0,01mg/kg/h, 0,1mg/kg/h e 0,5mg/kg/h.

Ao inscrever cinco pacientes em cada dose, poderemos definir com precisão a farmacocinética, bem como o perfil de sedação de cada um. A fim de determinar a farmacocinética da cetamina, serão obtidas amostras de sangue para determinar a concentração sérica de cetamina e seu principal metabólito, a norcetamina. Amostras de sangue total de 400ul serão obtidas via cateter venoso ou arterial disponível. Se nenhum cateter estiver disponível, o sangue pode ser obtido por punção do calcanhar de acordo com os padrões atuais da UTIP. Amostras de soro serão obtidas imediatamente antes do início da infusão de cetamina, seis horas após o início da infusão e doze horas após o início da infusão. Três amostras adicionais serão obtidas duas, quatro e seis horas após a interrupção da infusão. Assumindo um modelo aberto de um compartimento e eliminação de primeira ordem, os seguintes parâmetros serão estimados: concentração plasmática, volume de distribuição, taxa de eliminação, meia-vida, dose e concentração no estado estacionário. A meia-vida de eliminação será determinada a partir da inclinação da concentração de melhor ajuste versus gráfico de tempo após a descontinuação da infusão de cetamina. Cetamina e norcetamina serão analisadas usando um método qualificado de LC-MS/MS.

Ao longo do estudo, os pacientes serão monitorados quanto a eventos adversos. Se o paciente desenvolver quaisquer eventos adversos não relacionados à sua condição médica atual, incluindo, entre outros, náuseas, vômitos, hipotensão, hipertensão, taquicardia, tremores, aumento do tônus ​​nas extremidades, convulsões, arritmias cardíacas e/ou alucinações que não podem ser de outra forma explicado pela condição médica atual, a infusão de ketamina será descontinuada. Amostras de soro para meia-vida de eliminação serão obtidas duas, quatro e seis horas após a interrupção da infusão.