Farmakokinetyka infuzji małej dawki ketaminy

Tło:

Wzrasta świadomość potrzeby odpowiedniej sedacji i analgezji u krytycznie chorych dzieci. Możliwości leczenia bólu są liczne, ale na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej najczęściej stosuje się opioidy podawane pozajelitowo. W równoważnych dawkach wszystkie opioidy będące agonistami mu (morfina, fentanyl, meperydyna i kodeina) wywołują podobne efekty fizjologiczne i działania niepożądane. Opioidy mogą powodować hipowentylację, niedociśnienie, zaparcia i mogą powodować zatrzymanie moczu. Pacjenci otrzymujący ciągłe wlewy opioidów doświadczają nie tylko tych fizjologicznych skutków ubocznych, ale także skutków ubocznych uzależnienia, tolerancji i odstawienia. Te ostatnie działania niepożądane często komplikują problemy medyczne i przyczyniają się do dłuższych przyjęć na OIOM.

Istnieje wiele artykułów poruszających problem tolerancji opioidów, uzależnienia i zespołu abstynencyjnego. Pomimo wielokrotnych wysiłków mechanizm tolerancji pozostaje niejasny. Obecne badania in vitro i in vivo koncentrują się na pięciu teoriach tolerancji na opioidy: regulacji w dół receptora, odczulaniu, internalizacji, alternatywnym sprzęganiu i antagonizmie funkcjonalnym. Ostatnie badania sugerują, że regulacja w dół receptora nie jest głównym mechanizmem in vivo. Wykazano, że odczulanie poprzez odłączenie receptora, internalizację receptora i zwiększone alternatywne sprzężenie ze stymulującymi białkami G jest nieistotne klinicznie. Klinicznie najważniejszy wydaje się jednak funkcjonalny antagonizm działania opioidów. W tym funkcjonalnym antagonizmie pośredniczy aktywacja receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), regulacja w górę cyklazy adenylowej i syntazy tlenku azotu. Leki blokujące te mechanizmy są obiecujące w leczeniu tolerancji na opioidy. Liczne badania in vivo koncentrowały się na blokowaniu receptora NMDA. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie rozwoju tolerancji na opioidy, gdy stosuje się antagonistów NMDA. Efekt ten został przeniesiony na wyższy poziom badań, ponieważ kilka opisów przypadków dorosłych i randomizowanych badań kontrolowanych wykazało, że pacjenci otrzymujący małe, subanestetyczne dawki ketaminy reagują, a następnie dramatycznie zmniejszają zapotrzebowanie na opioidy. Dawki ketaminy stosowane w tych opisach przypadków wahają się od 1 mg/kg/24 godziny (0,04 mg/kg/h) do 0,1 mg/kg/h. Bell niedawno dokonał przeglądu czterech randomizowanych badań kontrolowanych u pacjentów z rakiem otrzymujących ketaminę jako adiuwant do opioidów przeciwbólowych. Dawkowanie i droga podawania ketaminy różniły się w zależności od badania. Ostrożnie doszedł do wniosku, że potencjalna skuteczność ketaminy jako adiuwanta opioidów w leczeniu bólu nowotworowego jest obiecująca. W innym przeglądzie stwierdzono, że jednoczesne podawanie ketaminy zmniejsza ból, zmniejsza zużycie środków przeciwbólowych, a w niektórych badaniach oba te czynniki. Suresh i Anand anegdotycznie donoszą o stosowaniu 0,2 mg/kg/godz.-0,5 mg/kg/godz. u dzieci z wynikającą z tego zmniejszoną potrzebą zwiększania szybkości infuzji morfiny.

Częścią trudności w określeniu odpowiedniej dawki pediatrycznej jest brak badań klinicznych oceniających ketaminę jako adiuwant w stosunku do opioidów u dzieci. U dorosłych podejmowano liczne próby oceny wpływu dodania ketaminy do opioidów w celu poprawy leczenia bólu. Wiele z tych badań zostało zrecenzowanych przez Subraminiam. Spośród pięćdziesięciu siedmiu przeanalizowanych badań tylko w siedmiu oprócz opioidów stosowano dożylny wlew ciągły ketaminy. Spośród tych siedmiu badań cztery wykazały znaczną poprawę działania przeciwbólowego po dodaniu ketaminy. Spośród pięćdziesięciu siedmiu badań tylko cztery oceniały ketaminę jako środek wspomagający stosowanie opioidów u dzieci. We wszystkich tych badaniach oceniano kontrolę bólu pooperacyjnego i tylko w jednym stosowano ketaminę w ciągłej infuzji. Spośród czterech tylko jeden, oceniający przedoperacyjne podanie ketaminy, wykazał poprawę kontroli bólu.

W przyszłości przewidujemy przeprowadzenie randomizowanego, zaślepionego, kontrolowanego placebo badania w celu oceny wpływu małej dawki ketaminy na rozwój tolerancji na opioidy. Nie ma jednak wystandaryzowanej dawki ketaminy dla tej roli. Celem tej próby I fazy jest ustalenie dawki ketaminy w ciągłej infuzji, która będzie stosowana w przyszłych badaniach, oraz pogłębienie szczegółów farmakokinetycznych ketaminy w postaci ciągłej infuzji w tej dawce. Obecnie nie ma danych opisujących farmakokinetykę małych dawek ketaminy u dzieci. Te szczegóły obejmowałyby stężenie w osoczu, szybkość eliminacji i okres półtrwania ketaminy i jej głównego metabolitu norketaminy. Oprócz poszerzenia dostępnych danych na temat ketaminy, informacje te mogą być przydatne w przyszłych badaniach. Istnieją doniesienia, że ​​ketamina powoduje u dzieci sedację przy stężeniu w surowicy od 1 do 1,5 ug/ml, a przy stężeniu poniżej 0,5 ug/ml nie ma działania uspokajającego. Można przyjąć założenie, że przy poziomach poniżej 1ug/ml ketamina nie działa uspokajająco, ale nie zostało to przetestowane.

Chociaż opioidy są uważane za środki przeciwbólowe, mają również właściwości uspokajające i często są lekami pierwszego rzutu w sedacji na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej, nawet jeśli nie jest wymagana prawdziwa analgezja. Fentanyl jest często stosowany na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej w Dziecięcym Centrum Medycznym w Dallas do sedacji/znieczulenia pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej. Przyszłe badanie wykorzystałoby procentowy wzrost dawki fentanylu jako miarę tolerancji. Pacjenci otrzymywaliby ketaminę lub placebo, oprócz wlewu fentanylu, który jest standardem opieki w zakresie sedacji na OIOM-ie Pediatrycznym. Wlew fentanylu będzie miareczkowany zgodnie ze standardami opieki, z dodatkiem midazolamu według uznania zespołu podstawowego, aby utrzymać odpowiednią sedację. W miarę rozwoju tolerancji należy zwiększać dawkę fentanylu, aby utrzymać ten sam efekt kliniczny. Jeśli ketamina hamuje rozwój tolerancji, grupa ketaminowa powinna pozostać odpowiednio uspokojona z mniejszym procentowym wzrostem fentanylu. Aby sedacja była ważnym środkiem w tej sytuacji, należałoby wiedzieć, że zastosowana dawka ketaminy sama w sobie nie ma działania uspokajającego.

Celem tego badania jest określenie właściwości uspokajających i farmakokinetyki kilku schematów leczenia niskimi dawkami ketaminy. Określając uspokajający profil ketaminy w tych dawkach, będziemy w stanie dokładnie zdefiniować niską dawkę ketaminy jako dawkę, która nie działa uspokajająco.

Hipoteza:

U pacjentów OIOM-u w wieku od 3 do 18 lat otrzymujących ciągłe wlewy fentanylu i/lub wlewy benzodiazepin do wentylacji mechanicznej, małe dawki ketaminy nie spowodują nasilenia sedacji w porównaniu z wartością wyjściową.

Projekt badania:

Będzie to badanie fazy I oceniające farmakokinetykę ketaminy w różnych dawkach i efekt nadmiernej sedacji (znacznie zwiększona sedacja w stosunku do wartości początkowej, definiowana jako zmiana o sześć punktów) zgodnie z wynikiem COMFORT. Skala COMFORT jest obiektywną skalą opracowaną do pomiaru dystresu u pacjentów pediatrycznych w stanie krytycznym. Potwierdzono jego przydatność w przewidywaniu optymalnej sedacji u pacjentów wentylowanych mechanicznie.

Będziemy rejestrować pacjentów przyjmowanych na Oddział Intensywnej Terapii Dziecięcej w Dziecięcym Centrum Medycznym w Dallas z powodu niewydolności oddechowej wymagającej intubacji i wentylacji mechanicznej. OIOM w Dziecięcym Centrum Medycznym to 44-łóżkowy oddział intensywnej terapii, który przyjmuje pacjentów z szerokim zakresem problemów medycznych. W 2005 roku przyjęto 118 pacjentów z pierwotnymi rozpoznaniami niewydolności oddechowej. Kolejnych 147 pacjentów miało wtórne rozpoznanie niewydolności oddechowej. Przewidujemy zapis 15 pacjentów w ciągu jednego roku.

Po wpisaniu pacjentów ocena KOMFORT będzie podawana przez personel pielęgniarski co cztery godziny. Kiedy pacjent uzyska wyniki od siedemnastu do dwudziestu sześciu punktów w dwóch kolejnych przypadkach, bez potrzeby zmiany schematu sedacji, zostanie uznany za optymalnie uspokojonego. W tym czasie infuzja ketaminy zostanie rozpoczęta za pomocą standardowej pompy infuzyjnej. Ketamina będzie podawana we wlewie przez dwanaście godzin. Podawane dawki ketaminy mieszczą się w zakresie dawek ketaminy stosowanych w literaturze. Uważa się, że dawki te nie działają uspokajająco. Pierwszych pięciu zapisanych pacjentów otrzyma ketaminę w dawce 0,01 mg/kg mc./godz. Wynik KOMFORT będzie nadal podawany co cztery godziny przez dwanaście godzin, podczas których pacjent otrzymuje wlew ketaminy. Jeśli wynik KOMFORT jest niższy niż siedemnaście, pacjenta uważa się za nadmiernie uspokojonego, a zespół podstawowy dokona dostosowania leków. Wlew ketaminy będzie kontynuowany, ale dawka fentanylu i/lub midazolamu zostanie dostosowana zgodnie z zaleceniami zespołu podstawowej opieki zdrowotnej. Jeśli wynik KOMFORT jest większy niż dwadzieścia sześć, uznaje się, że pacjent jest w stanie niewystarczającej sedacji i będzie wymagał dostosowania leków. Wlew ketaminy nie zostanie zmieniony, ale fentanyl i/lub midazolam zostaną dostosowane zgodnie z zaleceniami zespołu podstawowej opieki zdrowotnej. Wynik KOMFORT zostanie powtórzony godzinę po zmianie wszystkich leków.

Jeśli wynik KOMFORT jest zgodny z optymalną sedacją, nie zostaną wprowadzone żadne zmiany leku. Jeżeli w opinii zespołu podstawowego pacjent będzie wymagał poziomu sedacji skutkującego wynikiem w skali KOMFORT niższym niż 17, pacjent zostanie usunięty z badania. Każdy pacjent, który wymaga zmiany wlewu fentanylu lub midazolamu, zostanie usunięty z badania. Jeśli to możliwe, infuzja ketaminy zostanie zakończona i pobrane zostaną poziomy w surowicy, ale pacjent nie zostanie włączony do części badania dotyczącej sedacji.

Przed włączeniem pacjentów do następnej dawki upewnimy się, że wszystkie poziomy w surowicy są niższe niż 1 μg/ml. Jeśli poziomy są zadowalające, rekrutacja rozpocznie się od następnej dawki. Badane dawki to 0,01 mg/kg/h, 0,1 mg/kg/h i 0,5 mg/kg/h.

Włączając pięciu pacjentów do każdej dawki, będziemy w stanie dokładnie określić farmakokinetykę oraz profil sedacji dla każdego z nich. W celu określenia farmakokinetyki ketaminy zostaną pobrane próbki krwi do oznaczenia stężenia w surowicy ketaminy i jej głównego metabolitu norketaminy. Próbki krwi pełnej o objętości 400 ul zostaną pobrane przez dostępny cewnik żylny lub tętniczy. Jeśli nie ma dostępnego cewnika, krew można pobrać z pięty, zgodnie z obowiązującymi standardami OIOM-u. Próbki surowicy będą pobierane tuż przed rozpoczęciem wlewu ketaminy, sześć godzin po rozpoczęciu wlewu i po dwunastu godzinach od rozpoczęcia wlewu. Trzy dodatkowe próbki zostaną pobrane po dwóch, czterech i sześciu godzinach od przerwania infuzji. Zakładając jednokompartmentowy model otwarty i eliminację pierwszego rzędu, zostaną oszacowane następujące parametry: stężenie w osoczu, objętość dystrybucji, szybkość eliminacji, okres półtrwania, dawka i stężenie w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji zostanie określony na podstawie wykresu nachylenia najlepiej dopasowanego stężenia w funkcji czasu po przerwaniu infuzji ketaminy. Ketamina i norketamina będą analizowane kwalifikowaną metodą LC-MS/MS.

W trakcie badania pacjenci będą monitorowani pod kątem zdarzeń niepożądanych. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niezwiązane z jego aktualnym stanem zdrowia, w tym między innymi nudności, wymioty, niedociśnienie, nadciśnienie, tachykardia, drżenie, zwiększone napięcie kończyn, drgawki, zaburzenia rytmu serca i/lub omamy, których nie można inaczej wyjaśnione aktualnym stanem zdrowia, infuzja ketaminy zostanie przerwana. Próbki surowicy do badania okresu półtrwania w fazie eliminacji będą pobierane po dwóch, czterech i sześciu godzinach od przerwania infuzji.