Farmacokinetiek van lage dosis ketamine-infusie

Achtergrond:

Er is een toenemend besef van de noodzaak van adequate sedatie en analgesie bij ernstig zieke pediatrische patiënten. De keuzes voor de behandeling van pijn zijn talrijk, maar op de pediatrische ICU worden parenterale opioïden het meest gebruikt. Bij equipotente doses produceren alle mu-agonistische opioïden (morfine, fentanyl, meperidine en codeïne) vergelijkbare fysiologische effecten en bijwerkingen. Opioïden kunnen hypoventilatie, hypotensie, obstipatie en urineretentie veroorzaken. Patiënten die continue opioïde-infusies krijgen, ervaren niet alleen deze fysiologische bijwerkingen, maar ook de bijwerkingen van afhankelijkheid, tolerantie en onthouding. Deze laatstgenoemde bijwerkingen compliceren medische problemen vaak en dragen bij aan langere IC-opnames.

Er zijn talloze artikelen die het probleem van opioïdentolerantie, -afhankelijkheid en -ontwenning behandelen. Ondanks herhaalde pogingen blijft het mechanisme van tolerantie onduidelijk. Huidige in-vitro- en in-vivo-onderzoeken richten zich op vijf theorieën over opioïdetolerantie: neerwaartse regulatie van de receptor, desensibilisatie, internalisatie, alternatieve koppeling en functioneel antagonisme. Recente studies suggereren dat receptor-neerwaartse regulatie niet het belangrijkste mechanisme in vivo is. Van desensibilisatie door receptorontkoppeling, receptorinternalisatie en verhoogde alternatieve koppeling aan stimulerende G-eiwitten is aangetoond dat ze klinisch onbeduidend zijn. Functioneel antagonisme van de opioïde effecten lijkt echter klinisch het belangrijkst. Dit functionele antagonisme wordt gemedieerd door de activering van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren, opwaartse regulatie van adenylylcyclase en stikstofmonoxidesynthase. Geneesmiddelen die deze mechanismen blokkeren, zijn veelbelovend bij de behandeling van opioïdentolerantie. Talrijke in-vivo-onderzoeken hebben zich gericht op het blokkeren van de NMDA-receptor. Studies bij dieren hebben aangetoond dat de ontwikkeling van opioïdtolerantie afneemt wanneer NMDA-antagonisten worden gebruikt. Dit effect is geëscaleerd naar het volgende niveau van onderzoek, aangezien verschillende casusrapporten voor volwassenen en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aantonen dat patiënten die kleine, sub-anesthetische doses ketamine kregen, reageerden met een daaropvolgende dramatische afname van de behoefte aan opioïden. De doses ketamine die in deze casusrapporten worden gebruikt, variëren van 1 mg/kg/24 uur (0,04 mg/kg/uur) tot 0,1 mg/kg/uur. Bell heeft onlangs vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken beoordeeld bij kankerpatiënten die ketamine kregen als adjuvans bij opioïden voor pijn. Dosering en route van ketamine varieerde tussen de proeven. Hij concludeerde voorzichtig dat er een belofte zit in de potentiële werkzaamheid van ketamine als adjuvans bij opioïden voor kankerpijn. Een andere review rapporteerde dat gelijktijdige toediening van ketamine de pijn, het gebruik van analgetica en in sommige onderzoeken beide verminderde. Suresh en Anand melden anekdotisch gebruik van 0,2 mg/kg/uur-0,5 mg/kg/uur bij kinderen met een daaruit voortvloeiende verminderde behoefte om de morfine-infusiesnelheid te verhogen.

Een deel van de moeilijkheid bij het bepalen van een geschikte dosis voor kinderen is het ontbreken van klinische onderzoeken die ketamine evalueren als adjuvans voor opioïden bij kinderen. Er zijn talloze pogingen gedaan bij volwassenen om het effect te evalueren van het toevoegen van ketamine aan opioïden om de pijnbeheersing te verbeteren. Veel van deze onderzoeken zijn beoordeeld door Subraminiam. Van de zevenenvijftig beoordeelde onderzoeken gebruikten slechts zeven naast opioïden continue infusie IV ketamine. Van deze zeven onderzoeken rapporteerden er vier een significant verbeterde analgesie met de toevoeging van ketamine. Van de zevenenvijftig onderzoeken evalueerden slechts vier ketamine als adjuvans bij opioïden bij kinderen. Al deze onderzoeken evalueerden postoperatieve pijnbestrijding en slechts één gebruikte continue infusie ketamine. Van de vier liet slechts één, die preoperatieve toediening van ketamine evalueerde, verbetering zien in pijnbeheersing.

In de toekomst verwachten we een gerandomiseerde, geblindeerde, placebogecontroleerde studie uit te voeren om het effect van een lage dosis ketamine op de ontwikkeling van opioïdetolerantie te evalueren. Er is echter geen gestandaardiseerde dosis ketamine voor deze rol. Het doel van deze fase I-studie is om een ​​dosis ketamine voor continue infusie vast te stellen die in toekomstige studies kan worden gebruikt, en om de farmacokinetische details van ketamine als continue infusie bij deze dosis te bevorderen. Er zijn momenteel geen gegevens die de farmacokinetiek van een lage dosis ketamine bij kinderen beschrijven. Deze details omvatten plasmaconcentratie, eliminatiesnelheid en halfwaardetijd van ketamine en zijn primaire metaboliet norketamine. Naast het uitbreiden van de beschikbare gegevens over ketamine, kan deze informatie nuttig zijn in toekomstige studies. Er is gemeld dat ketamine sedatie veroorzaakt bij kinderen bij serumspiegels van 1 tot 1,5 ug/ml, en dat er bij niveaus van minder dan 0,5 ug/ml geen sedatieve effecten zijn. Er kan worden aangenomen dat ketamine bij niveaus van minder dan 1 ug/ml niet-sederend is, maar dit is niet getest.

Hoewel opioïden als analgeticum worden beschouwd, hebben ze ook kalmerende eigenschappen en zijn ze vaak het eerstelijnsmedicijn voor sedatie op pediatrische ICU's, zelfs wanneer echte analgesie niet vereist is. Fentanyl wordt vaak gebruikt op de pediatrische ICU van het Children's Medical Center in Dallas voor de sedatie/analgesie van patiënten die mechanische beademing nodig hebben. Een toekomstige studie zou een procentuele verhoging van de dosis fentanyl gebruiken als maatstaf voor tolerantie. Patiënten zouden ketamine of placebo krijgen, naast de fentanyl-infusie die de standaardbehandeling is voor sedatie op de pediatrische ICU. De fentanyl-infusie zou worden getitreerd volgens de zorgstandaard, met toevoeging van midazolam naar goeddunken van het primaire team, om voldoende sedatie te behouden. Naarmate de tolerantie zich ontwikkelt, moet de dosis fentanyl worden verhoogd om hetzelfde klinische effect te behouden. Als ketamine de ontwikkeling van tolerantie remt, moet de ketaminegroep voldoende verdoofd blijven met een kleinere procentuele toename van fentanyl. Om sedatie in deze omstandigheid een geldige maatregel te laten zijn, zou bekend moeten zijn dat de gebruikte dosis ketamine zelf niet-sederend was.

Het doel van deze studie is om de sedatieve eigenschappen en farmacokinetiek van verschillende regimes met lage doses ketamine te bepalen. Door het sedatieve profiel van ketamine bij deze doses te bepalen, kunnen we een lage dosis ketamine nauwkeurig definiëren als een niet-sederende dosis.

Hypothese:

Bij PICU-patiënten in de leeftijd van 3 tot 18 jaar die continue fentanyl-infusies en/of benzodiazepine-infusies krijgen voor mechanische beademing, zal een lage dosis ketamine geen toename van de sedatie ten opzichte van de uitgangswaarde veroorzaken.

Studieontwerp:

Dit wordt een fase I-studie waarin ketamine in verschillende doses wordt geëvalueerd op farmacokinetiek en het effect van overmatige sedatie (sedatie nam significant toe ten opzichte van de uitgangswaarde, gedefinieerd als een verandering van zes punten) volgens de COMFORT-score. De COMFORT-score is een objectieve schaal die is ontwikkeld om het leed te meten bij pediatrische patiënten op de intensive care. Het gebruik ervan bij het voorspellen van optimale sedatie voor mechanisch beademde patiënten is gevalideerd.

We zullen patiënten inschrijven die zijn opgenomen op de Pediatric Intensive Care Unit van het Children's Medical Center in Dallas wegens respiratoire insufficiëntie die intubatie en mechanische beademing vereisen. De PICU van het Children's Medical Center is een ICU met 44 bedden waar patiënten met uiteenlopende medische problemen worden opgenomen. In 2005 waren er 118 patiënten opgenomen met als hoofddiagnose respiratoire insufficiëntie. Nog eens 147 patiënten hadden secundaire diagnoses van respiratoire insufficiëntie. We verwachten in de loop van een jaar 15 patiënten in te schrijven.

Zodra patiënten zijn ingeschreven, wordt de COMFORT-score elke vier uur door het verplegend personeel afgenomen. Wanneer de patiënt bij twee opeenvolgende gelegenheden scores van zeventien tot zesentwintig heeft gehad, zonder dat het sedatieregime hoeft te worden gewijzigd, wordt hij als optimaal gesedeerd beschouwd. Op dit moment wordt een ketamine-infuus gestart per standaard infuuspomp. Ketamine wordt gedurende twaalf uur als infuus toegediend. De toe te dienen ketamine-doses vallen binnen het doseringsbereik van ketamine dat in eerdere literatuur werd gebruikt. Er wordt aangenomen dat deze doses niet-sederend zijn. De eerste vijf patiënten die zijn ingeschreven, krijgen ketamine in een dosering van 0,01 mg/kg/uur. De COMFORT-score wordt om de vier uur toegediend gedurende de twaalf uur dat de patiënt het ketamine-infuus krijgt. Als de COMFORT-score lager is dan zeventien, wordt de patiënt als oververdoofd beschouwd en zal het primaire team de medicatie aanpassen. De ketamine-infusie wordt voortgezet, maar de dosis fentanyl en/of midazolam wordt aangepast in overeenstemming met het eerstelijnszorgteam. Als de COMFORT-score hoger is dan zesentwintig, wordt de patiënt als ondergesedeerd beschouwd en moet de medicatie worden aangepast. Het ketamine-infuus wordt niet gewijzigd, maar de fentanyl en/of midazolam worden aangepast in overleg met het eerstelijnszorgteam. De COMFORT-score wordt één uur na alle medicatiewijzigingen herhaald.

Als de COMFORT-score overeenkomt met optimale sedatie, worden er geen medicatiewijzigingen doorgevoerd. Als, naar de mening van het primaire team, de patiënt een mate van sedatie nodig heeft, wat resulteert in een COMFORT-score lager dan 17, wordt die patiënt uit het onderzoek verwijderd. Elke patiënt die een verandering in de fentanyl- of midazolam-infusie nodig heeft, wordt uit het onderzoek verwijderd. Indien mogelijk zal de ketamine-infusie worden voltooid en de serumspiegels worden afgenomen, maar de patiënt zal niet worden opgenomen in het sedatiegedeelte van het onderzoek.

Voordat we patiënten inschrijven voor de volgende dosis, zullen we ervoor zorgen dat alle serumspiegels lager zijn dan 1 ug/ml. Als de niveaus bevredigend zijn, begint de inschrijving bij de volgende dosis. De te onderzoeken doses zijn 0,01 mg/kg/uur, 0,1 mg/kg/uur en 0,5 mg/kg/uur.

Door voor elke dosis vijf patiënten in te schrijven, kunnen we de farmacokinetiek en het sedatieprofiel voor elk nauwkeurig bepalen. Om de farmacokinetiek van ketamine te bepalen, zullen bloedmonsters worden genomen om de serumconcentratie van ketamine en zijn primaire metaboliet, norketamine, te bepalen. Volbloedmonsters van 400 µl worden verkregen via een beschikbare veneuze of arteriële katheter. Als er geen katheter beschikbaar is, kan het bloed worden verkregen via een hielstok volgens de huidige PICU-normen. Serummonsters worden genomen vlak voor het starten van de ketamine-infusie, zes uur na het starten van de infusie en twaalf uur na het starten van de infusie. Twee, vier en zes uur na stopzetting van de infusie worden drie extra monsters genomen. Uitgaande van een open model met één compartiment en eerste-orde-eliminatie worden de volgende parameters geschat: plasmaconcentratie, distributievolume, eliminatiesnelheid, halfwaardetijd, dosis en steady-state concentratie. De eliminatiehalfwaardetijd wordt bepaald aan de hand van de helling van de best passende concentratie tegen de tijdgrafiek na stopzetting van de ketamine-infusie. Ketamine en norketamine worden geanalyseerd met behulp van een gekwalificeerde LC-MS/MS-methode.

Gedurende de hele studie zullen patiënten worden gecontroleerd op bijwerkingen. Mocht de patiënt bijwerkingen krijgen die geen verband houden met hun huidige medische toestand, inclusief maar niet beperkt tot misselijkheid, braken, hypotensie, hypertensie, tachycardie, tremulousness, verhoogde tonus in extremiteiten, epileptische aanvallen, hartritmestoornissen en/of hallucinaties die niet anders kunnen zijn verklaard door de huidige medische toestand, zal de ketamine-infusie worden stopgezet. Twee, vier en zes uur na stopzetting van de infusie zullen serummonsters voor de eliminatiehalfwaardetijd worden verkregen.