저용량 케타민 주입의 약동학

배경:

중증 소아 환자에게 적절한 진정 및 진통제의 필요성에 대한 인식이 높아지고 있습니다. 통증에 대한 치료법은 다양하지만 소아 ICU에서는 비경구 아편유사제가 가장 일반적으로 사용됩니다. 동등한 용량에서 모든 뮤 작용제 오피오이드(모르핀, 펜타닐, 메페리딘 및 코데인)는 유사한 생리학적 효과 및 부작용을 나타냅니다. 오피오이드는 저환기, 저혈압, 변비를 유발할 수 있으며 요폐를 유발할 수 있습니다. 지속적인 오피오이드 주입을 받는 환자는 이러한 생리적 부작용뿐만 아니라 의존, 내성 및 금단의 부작용도 경험합니다. 마지막으로 명명된 이러한 부작용은 종종 의학적 문제를 복잡하게 만들고 ICU 입원 기간을 연장시킵니다.

오피오이드 내성, 의존성 및 금단 문제를 다루는 수많은 기사가 있습니다. 반복적인 노력에도 불구하고 관용의 메커니즘은 불분명합니다. 현재 시험관 내 및 생체 내 조사는 오피오이드 내성의 5가지 이론, 즉 수용체 하향 조절, 둔감화, 내재화, 대체 결합 및 기능적 길항 작용에 초점을 맞추고 있습니다. 최근 연구에 따르면 수용체 하향 조절은 생체 내 주요 메커니즘이 아닙니다. 수용체 분리에 의한 탈감작화, 수용체 내재화 및 자극성 G-단백질에 대한 대체 결합 증가는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 입증되었습니다. 그러나 오피오이드 효과의 기능적 길항작용이 임상적으로 가장 중요한 것으로 보입니다. 이 기능적 길항 작용은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 활성화, 아데닐릴 시클라제 및 산화질소 신타제의 상향 조절에 의해 매개됩니다. 이러한 메커니즘을 차단하는 약물은 오피오이드 내성 치료에 유망합니다. 수많은 생체 내 연구는 NMDA 수용체 차단에 초점을 맞췄습니다. 동물 연구에서 NMDA 길항제를 사용할 때 오피오이드 내성 발달이 감소하는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 여러 성인 사례 보고서와 무작위 통제 시험에서 케타민의 소량의 준마취 용량을 받은 환자가 이후 아편유사제 요구량의 극적인 감소로 반응한다는 것을 보여주면서 다음 단계의 조사로 확대되었습니다. 이 증례 보고에 사용된 케타민의 용량은 1mg/kg/24시간(0.04mg/kg/시간)에서 0.1mg/kg/시간까지 다양합니다. Bell은 최근 통증에 대한 오피오이드 보조제로 케타민을 투여받은 암 환자에 대한 4건의 무작위 대조 시험을 검토했습니다. 케타민의 투여량과 경로는 시험마다 다양했습니다. 그는 조심스럽게 암 통증에 대한 오피오이드 보조제로서 케타민의 잠재적인 효능에 가능성이 있다고 결론지었습니다. 또 다른 검토에서는 케타민의 병용 투여가 통증, 진통제 소비를 감소시켰고 일부 연구에서는 두 가지 모두를 감소시켰다고 보고했습니다. Suresh와 Anand는 0.2mg/kg/hr-0.5mg/kg/hr를 사용하여 일화적으로 보고합니다. 결과적으로 모르핀 주입 속도를 높여야 할 필요성이 감소한 어린이의 경우.

적절한 소아 용량 결정의 어려움 중 일부는 케타민을 소아에서 오피오이드 보조제로 평가하는 임상 연구가 부족하다는 것입니다. 통증 관리를 개선하기 위해 오피오이드에 케타민을 추가하는 효과를 평가하려는 성인의 수많은 시도가 있었습니다. 이러한 연구 중 다수는 Subraminiam에 의해 검토되었습니다. 검토한 57건의 연구 중 7건만이 오피오이드와 함께 연속 주입 IV 케타민을 사용했습니다. 이 7건의 연구 중 4건은 케타민을 추가하여 진통 효과가 크게 개선되었다고 보고했습니다. 57건의 연구 중 4건만이 어린이의 오피오이드 보조제로 케타민을 평가했습니다. 이 모든 연구는 수술 후 통증 조절을 평가하고 있었고 단 한 건의 연속 주입 케타민을 사용했습니다. 4명 중 수술 전 케타민 투여를 평가한 유일한 1명은 통증 조절의 개선을 보였습니다.

앞으로 우리는 저용량 케타민이 오피오이드 내성 발달에 미치는 영향을 평가하기 위해 무작위, 맹검, 위약 대조 시험을 수행할 것으로 예상합니다. 그러나 이 역할에 대한 표준화된 케타민 용량은 없습니다. 이 1상 시험의 목표는 향후 연구에 사용할 연속 주입 케타민 용량을 설정하고 이 용량에서 연속 주입으로서 케타민의 약동학적 세부 사항을 추가로 확인하는 것입니다. 현재 소아에서 저용량 케타민의 약동학을 설명하는 데이터는 없습니다. 이러한 세부 사항에는 혈장 농도, 제거율, 케타민과 그 주요 대사산물인 노르케타민의 반감기가 포함됩니다. 케타민에 대한 사용 가능한 데이터를 확장하는 것 외에도 이 정보는 향후 연구에 유용할 수 있습니다. 케타민은 혈중 농도 1~1.5ug/ml에서 소아 진정 작용을 일으키고 0.5ug/ml 미만에서는 진정 효과가 없는 것으로 보고되었습니다. 1ug/ml 미만의 케타민 수준에서는 진정 효과가 없다고 가정할 수 있지만 이는 테스트되지 않았습니다.

오피오이드는 진통제로 간주되지만 진정제 특성도 있으며 진정한 진통제가 필요하지 않은 경우에도 종종 소아 ICU에서 진정을 위한 1차 약물입니다. 펜타닐은 기계적 환기가 필요한 환자의 진정/진통을 위해 달라스 아동 의료 센터의 소아 ICU에서 자주 사용됩니다. 향후 연구에서는 펜타닐 용량의 백분율 증가를 내성의 척도로 사용할 것입니다. 환자는 소아 ICU에서 진정 치료의 표준인 펜타닐 주입에 더하여 케타민 또는 위약을 받게 됩니다. 펜타닐 주입은 적절한 진정을 유지하기 위해 1차 팀의 재량에 따라 미다졸람을 추가하여 치료 표준에 따라 적정됩니다. 내성이 생기면 동일한 임상 효과를 유지하기 위해 펜타닐 용량을 증가시켜야 합니다. 케타민이 내성의 발달을 억제한다면 케타민 그룹은 펜타닐의 더 적은 백분율 증가로 적절하게 진정된 상태를 유지해야 합니다. 이 상황에서 진정이 유효한 조치가 되려면 사용된 케타민 용량 자체가 비진정임을 알아야 합니다.

이 연구의 목적은 여러 저용량 케타민 요법의 진정 특성 및 약동학을 결정하는 것입니다. 이러한 용량에서 케타민의 진정 프로필을 결정함으로써 저용량 케타민을 비진정 용량으로 정확하게 정의할 수 있습니다.

가설:

기계적 환기를 위해 지속적인 펜타닐 주입 및/또는 벤조디아제핀 주입을 받는 3세에서 18세의 PICU 환자에서 저용량 케타민은 기준선에서 진정 효과를 증가시키지 않습니다.

연구 설계:

이는 COMFORT 점수에 따라 약동학 및 과다진정 효과(6점 변화로 정의된 기준선에서 유의하게 증가된 진정작용)에 대한 다양한 용량의 케타민을 평가하는 1상 시험이 될 것입니다. COMFORT 점수는 소아 중환자 치료 환자의 고통을 측정하기 위해 개발된 객관적 척도입니다. 기계적 환기를 받는 환자에 대한 최적의 진정을 예측하는 데 사용하는 것이 검증되었습니다.

삽관 및 기계적 환기가 필요한 호흡 부전으로 인해 달라스 아동 의료 센터의 소아 집중 치료실에 입원한 환자를 등록할 것입니다. 어린이병원 PICU는 44병상 규모의 중환자실로 다양한 내과적 문제가 있는 환자를 수용합니다. 2005년에 118명의 환자가 호흡 부전의 일차 진단으로 입원했습니다. 또 다른 147명의 환자는 호흡 부전으로 이차 진단을 받았습니다. 우리는 1년 동안 15명의 환자를 등록할 것으로 예상합니다.

환자가 등록되면 COMFORT 점수는 매 4시간마다 간호 직원이 관리합니다. 진정 요법을 변경할 필요 없이 두 번 연속으로 환자의 점수가 17~26점일 때 최적의 진정 상태로 간주됩니다. 이때 표준 주입 펌프마다 케타민 주입이 시작됩니다. 케타민은 12시간 동안 주입으로 투여됩니다. 투여될 케타민 용량은 이전 문헌에서 사용된 케타민의 용량 범위 내에 있습니다. 이러한 용량은 진정 효과가 없는 것으로 느껴집니다. 등록된 처음 5명의 환자는 케타민을 0.01mg/kg/hr로 투여받게 됩니다. COMFORT 점수는 환자가 케타민 주입을 받는 동안 12시간 동안 4시간마다 계속 관리됩니다. COMFORT 점수가 17 미만인 경우 환자는 진정 과다로 간주되며 약물 조정은 1차 팀에서 이루어집니다. 케타민 주입은 계속되지만 펜타닐 및/또는 미다졸람 용량은 1차 진료 팀에 따라 조정됩니다. COMFORT 점수가 26점 이상인 경우 환자는 진정이 부족한 것으로 간주되며 약물 조정이 필요합니다. 케타민 주입은 변경되지 않지만 펜타닐 및/또는 미다졸람은 1차 진료 팀에 따라 조정됩니다. COMFORT 점수는 모든 약물 변경 후 1시간 동안 반복됩니다.

COMFORT 점수가 최적의 진정 작용과 일치하면 약물 변경이 이루어지지 않습니다. 1차 팀의 의견에 따라 환자에게 진정 수준이 필요하여 COMFORT 점수가 17 미만인 경우 해당 환자는 연구에서 제외됩니다. 펜타닐 또는 미다졸람 주입을 변경해야 하는 모든 환자는 연구에서 제외됩니다. 가능한 경우 케타민 주입을 완료하고 혈청 수치를 측정하지만 환자는 연구의 진정 부분에 포함되지 않습니다.

다음 용량으로 환자를 등록하기 전에 모든 혈청 수치가 1ug/ml 미만인지 확인합니다. 수준이 만족스러운 경우 등록은 다음 용량부터 시작됩니다. 연구할 용량은 0.01mg/kg/hr, 0.1mg/kg/hr 및 0.5mg/kg/hr입니다.

각 용량에 5명의 환자를 등록함으로써 약동학 및 각각의 진정 프로필을 정확하게 정의할 수 있습니다. 케타민의 약동학을 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취하여 케타민과 그 일차 대사 산물인 노르케타민의 혈청 농도를 결정합니다. 사용 가능한 정맥 또는 동맥 카테터를 통해 400ul의 전혈 샘플을 채취합니다. 카테터를 사용할 수 없는 경우 현재 PICU 표준에 따라 힐 스틱을 통해 혈액을 채취할 수 있습니다. 케타민 주입 시작 직전, 주입 시작 6시간 후, 주입 시작 12시간 후 혈청 샘플을 채취합니다. 주입 중단 후 2시간, 4시간, 6시간 후에 3개의 추가 샘플을 채취합니다. 1구획 개방 모델 및 1차 제거를 가정하면 다음 매개변수가 추정됩니다: 혈장 농도, 분포 용적, 제거율, 반감기, 투여량 및 정상 상태 농도. 제거 반감기는 케타민 주입 중단 후 최적 농도 대 시간 도표의 기울기에서 결정됩니다. 케타민과 노르케타민은 적격 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석됩니다.

연구 전반에 걸쳐 환자는 부작용에 대해 모니터링됩니다. 메스꺼움, 구토, 저혈압, 고혈압, 빈맥, 떨림, 사지 긴장도 증가, 발작, 심부정맥 및/또는 환각을 포함하되 이에 국한되지 않는 현재 의학적 상태와 관련되지 않은 부작용이 환자에게 발생하는 경우 현재 의학적 상태로 설명되면 케타민 주입이 중단됩니다. 제거 반감기에 대한 혈청 샘플은 주입 중단 후 2, 4 및 6시간에 채취됩니다.