Pharmakokinetik einer niedrig dosierten Ketamininfusion

Hintergrund:

Das Bewusstsein für die Notwendigkeit einer angemessenen Sedierung und Analgesie bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten nimmt zu. Die Möglichkeiten der Schmerzbehandlung sind zahlreich, auf der pädiatrischen Intensivstation werden jedoch am häufigsten parenterale Opioide eingesetzt. Bei äquipotenten Dosen erzeugen alle Mu-Agonisten-Opioide (Morphin, Fentanyl, Meperidin und Codein) ähnliche physiologische Wirkungen und Nebenwirkungen. Opioide können Hypoventilation, Hypotonie, Verstopfung und Harnverhalt verursachen. Bei Patienten, die kontinuierliche Opioidinfusionen erhalten, treten nicht nur diese physiologischen Nebenwirkungen auf, sondern auch die Nebenwirkungen von Abhängigkeit, Toleranz und Entzug. Diese letztgenannten Nebenwirkungen erschweren häufig medizinische Probleme und tragen zu längeren Aufenthalten auf der Intensivstation bei.

Es gibt zahlreiche Artikel, die sich mit der Problematik von Opioidtoleranz, -abhängigkeit und -entzug befassen. Trotz wiederholter Bemühungen bleibt der Mechanismus der Toleranz unklar. Aktuelle In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen konzentrieren sich auf fünf Theorien der Opioidtoleranz: Herunterregulierung des Rezeptors, Desensibilisierung, Internalisierung, alternative Kopplung und funktioneller Antagonismus. Aktuelle Studien legen nahe, dass die Herunterregulierung des Rezeptors nicht der Hauptmechanismus in vivo ist. Es wurde gezeigt, dass die Desensibilisierung durch Rezeptorentkopplung, Rezeptorinternalisierung und erhöhte alternative Kopplung an stimulierende G-Proteine ​​klinisch unbedeutend ist. Allerdings scheint der funktionelle Antagonismus der Opioidwirkungen klinisch am wichtigsten zu sein. Dieser funktionelle Antagonismus wird durch die Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren, die Hochregulierung von Adenylylcyclase und Stickoxidsynthase vermittelt. Medikamente, die diese Mechanismen blockieren, sind vielversprechend bei der Behandlung von Opioidtoleranz. Zahlreiche In-vivo-Studien haben sich auf die Blockierung des NMDA-Rezeptors konzentriert. Tierstudien haben gezeigt, dass die Entwicklung einer Opioidtoleranz bei der Verwendung von NMDA-Antagonisten abnimmt. Dieser Effekt wurde auf die nächste Untersuchungsebene eskaliert, da mehrere Fallberichte bei Erwachsenen und randomisierte kontrollierte Studien zeigen, dass Patienten, die kleine, unter der Narkose liegende Dosen Ketamin erhalten, mit einem anschließenden dramatischen Rückgang des Opioidbedarfs reagieren. Die in diesen Fallberichten verwendeten Ketamindosen variieren von 1 mg/kg/24 Stunden (0,04 mg/kg/h) bis 0,1 mg/kg/h. Bell überprüfte kürzlich vier randomisierte kontrollierte Studien mit Krebspatienten, die Ketamin als Adjuvans zu Opioiden gegen Schmerzen erhielten. Dosierung und Verabreichungsweg von Ketamin variierten zwischen den Versuchen. Er kam vorsichtig zu dem Schluss, dass die potenzielle Wirksamkeit von Ketamin als Adjuvans zu Opioiden bei Krebsschmerzen vielversprechend sei. In einer anderen Übersicht wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Ketamin die Schmerzen und den Analgetikaverbrauch reduzierte und in einigen Studien auch beides. Suresh und Anand berichten anekdotisch von der Verwendung von 0,2 mg/kg/h bis 0,5 mg/kg/h bei Kindern mit einem daraus resultierenden geringeren Bedarf, die Morphin-Infusionsraten zu erhöhen.

Ein Teil der Schwierigkeit bei der Bestimmung einer geeigneten pädiatrischen Dosis ist das Fehlen klinischer Studien, in denen Ketamin als Adjuvans zu Opioiden bei Kindern untersucht wurde. Es gab zahlreiche Versuche bei Erwachsenen, die Wirkung der Zugabe von Ketamin zu Opioiden zur Verbesserung der Schmerzbehandlung zu bewerten. Viele dieser Studien wurden von Subraminiam überprüft. Von den 57 untersuchten Studien verwendeten nur sieben zusätzlich zu Opioiden kontinuierlich intravenös verabreichtes Ketamin. Von diesen sieben Studien berichteten vier über eine signifikant verbesserte Analgesie durch die Zugabe von Ketamin. Von den 57 Studien untersuchten nur vier Ketamin als Adjuvans zu Opioiden bei Kindern. Alle diese Studien untersuchten die postoperative Schmerzkontrolle und nur eine verwendete eine kontinuierliche Ketamininfusion. Von den vier Patienten zeigte nur eine, die die präoperative Ketaminverabreichung evaluierte, eine Verbesserung der Schmerzkontrolle.

Für die Zukunft planen wir die Durchführung einer randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten Studie, um die Wirkung von niedrig dosiertem Ketamin auf die Entwicklung einer Opioidtoleranz zu untersuchen. Für diese Rolle gibt es jedoch keine standardisierte Ketamindosis. Das Ziel dieser Phase-I-Studie besteht darin, eine Dosis von Ketamin zur kontinuierlichen Infusion festzulegen, die in zukünftigen Studien verwendet werden soll, und die pharmakokinetischen Details von Ketamin als kontinuierliche Infusion bei dieser Dosis zu vertiefen. Derzeit liegen keine Daten vor, die die Pharmakokinetik von niedrig dosiertem Ketamin bei Kindern beschreiben. Zu diesen Details gehören die Plasmakonzentration, die Eliminationsrate und die Halbwertszeit von Ketamin und seinem primären Metaboliten Norketamin. Diese Informationen könnten nicht nur die verfügbaren Daten zu Ketamin erweitern, sondern auch für zukünftige Studien nützlich sein. Es wurde berichtet, dass Ketamin bei Kindern bei Serumspiegeln von 1 bis 1,5 µg/ml eine Sedierung hervorruft und bei Werten unter 0,5 µg/ml keine sedierende Wirkung auftritt. Es kann davon ausgegangen werden, dass Ketamin bei Konzentrationen von weniger als 1 µg/ml nicht sedierend wirkt, dies wurde jedoch nicht getestet.

Während Opioide als Analgetika gelten, haben sie auch sedierende Eigenschaften und sind oft das Medikament der ersten Wahl zur Sedierung auf pädiatrischen Intensivstationen, selbst wenn keine echte Analgesie erforderlich ist. Fentanyl wird auf der pädiatrischen Intensivstation des Children's Medical Center Dallas häufig zur Sedierung/Analgesie von Patienten eingesetzt, die eine mechanische Beatmung benötigen. Eine zukünftige Studie würde die prozentuale Erhöhung der Fentanyldosis als Maß für die Toleranz verwenden. Die Patienten würden Ketamin oder Placebo zusätzlich zur Fentanyl-Infusion erhalten, die die Standardbehandlung zur Sedierung auf der pädiatrischen Intensivstation darstellt. Die Fentanyl-Infusion würde entsprechend dem Behandlungsstandard titriert werden, mit der Zugabe von Midazolam nach Ermessen des primären Teams, um eine angemessene Sedierung aufrechtzuerhalten. Mit zunehmender Toleranz sollte die Fentanyldosis erhöht werden, um die gleiche klinische Wirkung aufrechtzuerhalten. Wenn Ketamin die Entwicklung einer Toleranz hemmt, sollte die Ketamingruppe mit einem geringeren prozentualen Anstieg des Fentanyls ausreichend sediert bleiben. Damit die Sedierung unter diesen Umständen eine gültige Maßnahme darstellt, muss bekannt sein, dass die verwendete Ketamindosis selbst nicht sedierend ist.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die sedierenden Eigenschaften und die Pharmakokinetik mehrerer niedrig dosierter Ketamin-Therapien zu bestimmen. Indem wir das sedierende Profil von Ketamin bei diesen Dosen bestimmen, werden wir in der Lage sein, niedrig dosiertes Ketamin genau als eine nicht sedierende Dosis zu definieren.

Hypothese:

Bei Intensivpatienten im Alter von 3 bis 18 Jahren, die kontinuierliche Fentanyl-Infusionen und/oder Benzodiazepin-Infusionen zur mechanischen Beatmung erhalten, führt eine niedrige Dosis Ketamin nicht zu einem Anstieg der Sedierung gegenüber dem Ausgangswert.

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine Phase-I-Studie, in der die Pharmakokinetik von Ketamin in verschiedenen Dosen und die Wirkung einer Übersedierung (die Sedierung steigt signifikant gegenüber dem Ausgangswert, definiert als eine Änderung um sechs Punkte) gemäß dem COMFORT-Score untersucht wird. Der COMFORT-Score ist eine objektive Skala, die zur Messung der Belastung bei pädiatrischen Intensivpatienten entwickelt wurde. Seine Verwendung bei der Vorhersage der optimalen Sedierung für mechanisch beatmete Patienten wurde validiert.

Wir werden Patienten aufnehmen, die wegen Atemversagens, das eine Intubation und mechanische Beatmung erfordert, auf die pädiatrische Intensivstation des Children's Medical Center Dallas eingeliefert werden. Die Intensivstation im Children's Medical Center ist eine Intensivstation mit 44 Betten, auf der Patienten mit den unterschiedlichsten medizinischen Problemen aufgenommen werden. Im Jahr 2005 wurden 118 Patienten mit der Hauptdiagnose Atemversagen aufgenommen. Bei weiteren 147 Patienten wurde als Nebendiagnose Atemversagen diagnostiziert. Wir rechnen mit der Aufnahme von 15 Patienten im Laufe eines Jahres.

Sobald die Patienten aufgenommen sind, wird der COMFORT-Score alle vier Stunden vom Pflegepersonal ermittelt. Wenn der Patient bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten Werte von 17 bis 26 erreichte, ohne dass eine Änderung des Sedierungsschemas erforderlich war, gilt er als optimal sediert. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Ketamininfusion mit einer Standard-Infusionspumpe eingeleitet. Ketamin wird zwölf Stunden lang als Infusion verabreicht. Die zu verabreichenden Ketamindosen liegen innerhalb des in der früheren Literatur verwendeten Dosierungsbereichs von Ketamin. Man geht davon aus, dass diese Dosen nicht sedierend wirken. Die ersten fünf aufgenommenen Patienten erhalten Ketamin in einer Menge von 0,01 mg/kg/h. Der COMFORT-Score wird während der zwölf Stunden, in denen der Patient die Ketamininfusion erhält, weiterhin alle vier Stunden ermittelt. Wenn der COMFORT-Score weniger als siebzehn beträgt, gilt der Patient als übersediert und das primäre Team nimmt Anpassungen der Medikation vor. Die Ketamin-Infusion wird fortgesetzt, die Fentanyl- und/oder Midazolam-Dosis wird jedoch entsprechend dem Hausarztteam angepasst. Wenn der COMFORT-Score mehr als 26 beträgt, gilt der Patient als untersediert und muss seine Medikation anpassen. Die Ketamininfusion wird nicht geändert, Fentanyl und/oder Midazolam werden jedoch entsprechend dem Hausarztteam angepasst. Der COMFORT-Score wird eine Stunde nach allen Medikamentenwechseln wiederholt.

Wenn der COMFORT-Score mit einer optimalen Sedierung übereinstimmt, werden keine Medikamentenänderungen vorgenommen. Wenn nach Meinung des Primärteams der Patient eine Sedierung benötigt, die zu einem COMFORT-Score von weniger als 17 führt, wird dieser Patient aus der Studie ausgeschlossen. Jeder Patient, der eine Änderung der Fentanyl- oder Midazolam-Infusion benötigt, wird aus der Studie ausgeschlossen. Wenn möglich, wird die Ketamininfusion abgeschlossen und die Serumspiegel gemessen, der Patient wird jedoch nicht in den Sedierungsteil der Studie einbezogen.

Bevor wir Patienten mit der nächsten Dosis aufnehmen, stellen wir sicher, dass alle Serumspiegel unter 1 µg/ml liegen. Wenn die Werte zufriedenstellend sind, beginnt die Aufnahme mit der nächsten Dosis. Die zu untersuchenden Dosen betragen 0,01 mg/kg/h, 0,1 mg/kg/h und 0,5 mg/kg/h.

Durch die Aufnahme von fünf Patienten bei jeder Dosis werden wir in der Lage sein, die Pharmakokinetik sowie das Sedierungsprofil für jeden genau zu definieren. Um die Pharmakokinetik von Ketamin zu bestimmen, werden Blutproben zur Bestimmung der Serumkonzentration von Ketamin und seinem primären Metaboliten Norketamin entnommen. Vollblutproben von 400 ul werden über einen verfügbaren Venen- oder Arterienkatheter entnommen. Wenn kein Katheter verfügbar ist, kann das Blut gemäß den aktuellen Standards der Intensivstation über einen Fersenstich entnommen werden. Serumproben werden unmittelbar vor Beginn der Ketamininfusion, sechs Stunden nach Beginn der Infusion und zwölf Stunden nach Beginn der Infusion entnommen. Drei weitere Proben werden zwei, vier und sechs Stunden nach Absetzen der Infusion entnommen. Unter der Annahme eines offenen Ein-Kompartiment-Modells und einer Elimination erster Ordnung werden die folgenden Parameter geschätzt: Plasmakonzentration, Verteilungsvolumen, Eliminationsrate, Halbwertszeit, Dosis und Steady-State-Konzentration. Die Eliminationshalbwertszeit wird aus der Steigung der Kurve der besten Konzentration im Vergleich zur Zeit nach Absetzen der Ketamininfusion bestimmt. Ketamin und Norketamin werden mit einer qualifizierten LC-MS/MS-Methode analysiert.

Während der gesamten Studie werden die Patienten auf unerwünschte Ereignisse überwacht. Sollten beim Patienten unerwünschte Ereignisse auftreten, die nicht mit seinem aktuellen Gesundheitszustand zusammenhängen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bluthochdruck, Tachykardie, Zittern, erhöhter Tonus in den Extremitäten, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen und/oder Halluzinationen, die nicht anders sein können Aufgrund des aktuellen Gesundheitszustandes wird die Ketamininfusion abgebrochen. Serumproben zur Bestimmung der Eliminationshalbwertszeit werden zwei, vier und sechs Stunden nach Absetzen der Infusion entnommen.