Farmakokinetik af lavdosis ketamininfusion

Baggrund:

Der har været en stigende bevidsthed om behovet for tilstrækkelig sedation og analgesi hos kritisk syge pædiatriske patienter. Valgene af behandling for smerte er talrige, men på den pædiatriske intensivafdeling er parenterale opioider mest almindeligt anvendt. Ved ækvipotente doser producerer alle mu-agonist-opioider (morfin, fentanyl, meperidin og kodein) lignende fysiologiske virkninger og bivirkninger. Opioider kan forårsage hypoventilation, hypotension, forstoppelse og kan forårsage urinretention. Patienter, der får kontinuerlige opioid-infusioner, oplever ikke kun disse fysiologiske bivirkninger, men også bivirkningerne af afhængighed, tolerance og abstinenser. Disse sidstnævnte bivirkninger komplicerer ofte medicinske problemer og bidrager til længere ICU-indlæggelser.

Der er talrige artikler, der omhandler problemet med opioidtolerance, afhængighed og abstinenser. Trods gentagne bestræbelser er tolerancemekanismen stadig uklar. Nuværende in vitro og in vivo undersøgelser fokuserer på fem teorier om opioidtolerance: receptornedregulering, desensibilisering, internalisering, alternativ kobling og funktionel antagonisme. Nylige undersøgelser tyder på, at receptornedregulering ikke er hovedmekanismen in vivo. Desensibilisering ved receptorafkobling, receptorinternalisering og øget alternativ kobling til stimulerende G-proteiner har vist sig at være klinisk ubetydelige. Funktionel antagonisme af opioideffekterne synes imidlertid at være klinisk vigtigst. Denne funktionelle antagonisme medieres af aktiveringen af ​​N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer, opregulering af adenylylcyclase og nitrogenoxidsyntase. Lægemidler, der blokerer disse mekanismer, er lovende i behandlingen af ​​opioidtolerance. Talrige in vivo undersøgelser har fokuseret på blokering af NMDA-receptoren. Dyreforsøg har vist et fald i udviklingen af ​​opioidtolerance, når der anvendes NMDA-antagonister. Denne effekt er blevet eskaleret til næste undersøgelsesniveau, da adskillige voksne case-rapporter og randomiserede kontrollerede undersøgelser viser, at patienter, der får små, sub-anæstetiske doser af ketamin, reagerer med et efterfølgende dramatisk fald i opioidbehovet. Doserne af ketamin, der anvendes i disse case-rapporter, varierer fra 1 mg/kg/24 timer (0,04 mg/kg/time) til 0,1 mg/kg/time. Bell gennemgik for nylig fire randomiserede kontrollerede forsøg med cancerpatienter, der fik ketamin som adjuvans til opioider mod smerter. Dosering og rute for ketamin varierede mellem forsøgene. Han konkluderede forsigtigt, at der er løfte om den potentielle effekt af ketamin som en adjuvans til opioider mod kræftsmerter. En anden anmeldelse rapporterede, at samtidig administration af ketamin reducerede smerte, smertestillende forbrug og i nogle undersøgelser begge dele. Suresh og Anand rapporterer anekdotisk at bruge 0,2mg/kg/time-0,5mg/kg/time hos børn med et deraf følgende nedsat behov for at eskalere morfininfusionshastigheden.

En del af vanskeligheden ved at bestemme en passende pædiatrisk dosis er manglen på kliniske undersøgelser, der vurderer ketamin som adjuvans til opioider hos børn. Der har været adskillige forsøg hos voksne på at evaluere effekten af ​​at tilføje ketamin til opioider for at forbedre smertebehandlingen. Mange af disse undersøgelser blev gennemgået af Subraminiam. Af de 57 undersøgelser, der blev gennemgået, brugte kun syv kontinuerlig infusion IV ketamin ud over opioider. Af disse syv undersøgelser rapporterede fire signifikant forbedret analgesi med tilsætning af ketamin. Af de 57 undersøgelser vurderede kun fire ketamin som en adjuvans til opioider hos børn. Alle disse undersøgelser evaluerede postoperativ smertekontrol, og kun én brugte kontinuerlig infusion af ketamin. Af de fire viste kun én, der evaluerede præoperativ ketaminadministration, forbedring i smertekontrol.

I fremtiden forventer vi at gennemføre et randomiseret, blindet, placebokontrolleret forsøg for at evaluere effekten af ​​lavdosis ketamin på udviklingen af ​​opioidtolerance. Der er dog ingen standardiseret dosis ketamin til denne rolle. Målet med dette fase I-forsøg er at etablere en dosis af kontinuerlig infusion af ketamin, der skal bruges i fremtidige undersøgelser, og at fremme de farmakokinetiske detaljer af ketamin som en kontinuerlig infusion ved denne dosis. Der er i øjeblikket ingen data, der beskriver farmakokinetikken af ​​lavdosis ketamin hos børn. Disse detaljer vil omfatte plasmakoncentration, eliminationshastighed og halveringstid for ketamin og dets primære metabolit norketamin. Ud over at udvide de tilgængelige data om ketamin kan denne information være nyttig i fremtidige undersøgelser. Det er blevet rapporteret, at ketamin forårsager sedation hos børn ved serumniveauer på 1 til 1,5 ug/ml, og at der ved niveauer mindre end 0,5 ug/ml ikke er sedative virkninger. Det kan antages, at ved niveauer mindre end 1 ug/ml er ketamin ikke-sederende, men dette er ikke blevet testet.

Mens opioider betragtes som et analgetikum, har de også beroligende egenskaber og er ofte førstevalgsmedicinen til sedation på pædiatriske intensivafdelinger, selv når ægte analgesi ikke er påkrævet. Fentanyl bruges ofte på den pædiatriske intensivafdeling på Children's Medical Center Dallas til sedation/analgesi af patienter, der har behov for mekanisk ventilation. En fremtidig undersøgelse ville bruge procent stigning i fentanyldosis som et mål for tolerance. Patienter ville modtage ketamin eller placebo ud over den fentanylinfusion, der er standardbehandlingen for sedation på den pædiatriske intensivafdeling. Fentanylinfusionen vil blive titreret i henhold til standarden for pleje med tilsætning af midazolam efter det primære teams skøn for at opretholde tilstrækkelig sedation. Efterhånden som tolerancen udvikler sig, bør der være en stigning i fentanyldosis for at opretholde den samme kliniske effekt. Hvis ketamin hæmmer udviklingen af ​​tolerance, bør ketamingruppen forblive tilstrækkeligt sederet med en mindre procentuel stigning i fentanyl. For at sedation skal være en gyldig foranstaltning i denne situation, skal det vides, at den anvendte ketamindosis i sig selv var ikke-sederende.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme de beroligende egenskaber og farmakokinetik af flere lavdosis ketamin regimer. Ved at bestemme den beroligende profil af ketamin ved disse doser, vil vi være i stand til præcist at definere lavdosis ketamin som en dosis, der er ikke-sederende.

Hypotese:

Hos PICU-patienter i alderen 3 år til 18 år, som får kontinuerlige fentanylinfusioner og/eller benzodiazepininfusioner til mekanisk ventilation, vil lavdosis ketamin ikke forårsage en stigning i sedation fra baseline.

Studere design:

Dette vil være et fase I-forsøg, der evaluerer ketamin i forskellige doser for farmakokinetik og effekten af ​​oversedation (sedation steg signifikant fra baseline defineret som en ændring på seks point) i henhold til COMFORT-scoren. COMFORT-scoren er en objektiv skala udviklet til at måle nød hos pædiatriske kritiske plejepatienter. Dets anvendelse til at forudsige optimal sedation for mekanisk ventilerede patienter er blevet valideret.

Vi vil indskrive patienter indlagt på den pædiatriske intensivafdeling på Children's Medical Center Dallas for respirationssvigt, der kræver intubation og mekanisk ventilation. PICU på Children's Medical Center er en 44 senge ICU, der optager patienter med en bred vifte af medicinske problemer. I 2005 var der 118 patienter indlagt med primærdiagnosen respirationssvigt. Yderligere 147 patienter havde sekundære diagnoser af respirationssvigt. Vi forventer at indskrive 15 patienter i løbet af et år.

Når patienterne er indskrevet, vil COMFORT-scoren blive administreret af plejepersonalet hver fjerde time. Når patienten har haft scorer på sytten til seksogtyve to på hinanden følgende lejligheder, uden behov for at ændre sedationsregimen, vil de blive betragtet som optimalt sederede. På dette tidspunkt vil en ketamininfusion blive påbegyndt pr. standard infusionspumpe. Ketamin vil blive administreret som en infusion i tolv timer. De ketamindoser, der skal administreres, ligger inden for det dosisområde for ketamin, der er anvendt i tidligere litteratur. Det menes, at disse doser er ikke-sederende. De første fem tilmeldte patienter vil modtage ketamin med 0,01 mg/kg/time. COMFORT-scoren vil fortsætte med at blive administreret hver fjerde time i de tolv timer, mens patienten modtager ketamininfusionen. Hvis COMFORT-scoren er mindre end sytten, anses patienten for at være over-sederet, og medicinjusteringer vil blive foretaget af det primære team. Ketamininfusionen vil fortsætte, men fentanyl- og/eller midazolam-dosis vil blive justeret i henhold til det primære plejeteam. Hvis COMFORT-score er mere end seksogtyve, anses patienten for at være underbedøvet og vil kræve medicinjusteringer. Ketamininfusionen vil ikke blive ændret, men fentanyl og/eller midazolam vil blive justeret i henhold til det primære plejeteam. COMFORT-scoren vil blive gentaget en time efter alle medicinskift.

Hvis COMFORT-scoren er i overensstemmelse med optimal sedation, vil der ikke blive foretaget medicinændringer. Hvis patienterne efter det primære teams opfattelse kræver et niveau af sedation, der resulterer i en COMFORT-score lavere end 17, vil patienten blive fjernet fra undersøgelsen. Enhver patient, som kræver en ændring i fentanyl- eller midazolam-infusionen, vil blive fjernet fra undersøgelsen. Hvis det er muligt, vil ketamininfusionen blive afsluttet, og serumniveauer udtaget, men patienten vil ikke blive inkluderet i sedationsdelen af ​​undersøgelsen.

Inden vi indskriver patienter til næste dosis, vil vi sikre, at alle serumniveauer er mindre end 1 ug/ml. Hvis niveauerne er tilfredsstillende, begynder registreringen ved næste dosis. Doserne, der skal undersøges, er 0,01 mg/kg/time, 0,1 mg/kg/time og 0,5 mg/kg/time.

Ved at tilmelde fem patienter ved hver dosis, vil vi være i stand til præcist at definere farmakokinetikken samt sedationsprofilen for hver. For at bestemme ketamins farmakokinetik vil der blive udtaget blodprøver for at bestemme serumkoncentrationen af ​​ketamin og dets primære metabolit, norketamin. Fuldblodsprøver på 400 ul vil blive udtaget via tilgængeligt venøst ​​eller arterielt kateter. Hvis intet kateter er tilgængeligt, kan blodet fås via hælpind i henhold til gældende PICU-standarder. Serumprøver vil blive taget lige før start af ketamininfusionen, seks timer efter start af infusionen og tolv timer efter start af infusionen. Tre yderligere prøver vil blive taget to, fire og seks timer efter afbrydelse af infusionen. Ved at antage en åben model med ét kompartment og første ordens elimination vil følgende parametre blive estimeret: Plasmakoncentration, distributionsvolumen, eliminationshastighed, halveringstid, dosis og steady state koncentration. Eliminationshalveringstiden vil blive bestemt ud fra hældningen af ​​den bedst passende koncentration versus tidsplot efter seponering af ketamininfusionen. Ketamin og norketamin vil blive analyseret ved hjælp af en kvalificeret LC-MS/MS-metode.

Under hele undersøgelsen vil patienterne blive overvåget for bivirkninger. Skulle patienten udvikle bivirkninger, der ikke er relateret til deres nuværende medicinske tilstand, herunder men ikke begrænset til kvalme, opkastning, hypotension, hypertension, takykardi, rysten, øget tonus i ekstremiteter, kramper, hjertearytmier og/eller hallucinationer, der ikke kan være anderledes forklaret af den aktuelle medicinske tilstand, vil ketamininfusionen blive afbrudt. Serumprøver til eliminationshalveringstid vil blive udtaget to, fire og seks timer efter afbrydelse af infusionen.