Pharmacocinétique de la perfusion de kétamine à faible dose

Arrière-plan:

Il y a eu une prise de conscience croissante de la nécessité d'une sédation et d'une analgésie adéquates chez les patients pédiatriques gravement malades. Les choix de traitement de la douleur sont nombreux, mais dans les USI pédiatriques, les opioïdes parentéraux sont les plus couramment utilisés. À des doses équipotentes, tous les opioïdes agonistes mu (morphine, fentanyl, mépéridine et codéine) produisent des effets physiologiques et des effets secondaires similaires. Les opioïdes peuvent provoquer une hypoventilation, une hypotension, une constipation et peuvent provoquer une rétention urinaire. Les patients recevant des perfusions continues d'opioïdes éprouvent non seulement ces effets secondaires physiologiques, mais également les effets secondaires de la dépendance, de la tolérance et du sevrage. Ces derniers effets secondaires compliquent souvent les problèmes médicaux et contribuent à des admissions plus longues aux soins intensifs.

De nombreux articles traitent du problème de la tolérance, de la dépendance et du sevrage aux opioïdes . Malgré des efforts répétés, le mécanisme de la tolérance reste flou. Les recherches in vitro et in vivo actuelles se concentrent sur cinq théories de la tolérance aux opioïdes : la régulation négative des récepteurs, la désensibilisation, l'internalisation, le couplage alternatif et l'antagonisme fonctionnel. Des études récentes suggèrent que la régulation négative des récepteurs n'est pas le principal mécanisme in vivo. La désensibilisation par découplage des récepteurs, l'internalisation des récepteurs et l'augmentation du couplage alternatif aux protéines G stimulatrices se sont avérées cliniquement insignifiantes. Cependant, l'antagonisme fonctionnel des effets opioïdes semble être cliniquement le plus important. Cet antagonisme fonctionnel est médié par l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), la régulation à la hausse de l'adénylyl cyclase et de l'oxyde nitrique synthase . Les médicaments bloquant ces mécanismes sont prometteurs dans le traitement de la tolérance aux opioïdes. De nombreuses études in vivo se sont concentrées sur le blocage du récepteur NMDA. Des études chez l'animal ont montré une diminution du développement de la tolérance aux opiacés lors de l'utilisation d'antagonistes NMDA. Cet effet a été porté au niveau d'investigation suivant, car plusieurs rapports de cas d'adultes et des essais contrôlés randomisés démontrent que les patients recevant de petites doses sous-anesthésiques de kétamine répondent par une diminution spectaculaire des besoins en opioïdes. Les doses de kétamine utilisées dans ces rapports de cas varient de 1 mg/kg/24 heures (0,04 mg/kg/h) à 0,1 mg/kg/h . Bell a récemment passé en revue quatre essais contrôlés randomisés chez des patients cancéreux recevant de la kétamine comme adjuvant aux opioïdes contre la douleur. Le dosage et la voie de la kétamine variaient d'un essai à l'autre. Il a prudemment conclu que l'efficacité potentielle de la kétamine comme adjuvant aux opioïdes pour la douleur cancéreuse était prometteuse. Une autre revue a rapporté que la co-administration de kétamine réduisait la douleur, la consommation d'analgésiques et, dans certaines études, les deux. Suresh et Anand signalent de manière anecdotique l'utilisation de 0,2 mg/kg/h à 0,5 mg/kg/h chez les enfants avec une diminution résultante du besoin d'augmenter les débits de perfusion de morphine.

Une partie de la difficulté à déterminer une dose pédiatrique appropriée est le manque d'études cliniques évaluant la kétamine comme adjuvant aux opioïdes chez les enfants. Il y a eu de nombreuses tentatives chez les adultes pour évaluer l'effet de l'ajout de kétamine aux opioïdes pour améliorer la gestion de la douleur. Beaucoup de ces études ont été examinées par Subraminiam. Sur les cinquante-sept études examinées, seules sept utilisaient de la kétamine en perfusion IV continue en plus des opioïdes. Sur ces sept études, quatre ont rapporté une analgésie significativement améliorée avec l'ajout de kétamine. Sur les cinquante-sept études, seules quatre ont évalué la kétamine comme adjuvant aux opioïdes chez les enfants. Toutes ces études évaluaient le contrôle de la douleur postopératoire et une seule utilisait de la kétamine en perfusion continue. Sur les quatre, un seul, évaluant l'administration préopératoire de kétamine, a montré une amélioration du contrôle de la douleur.

À l'avenir, nous prévoyons de mener un essai randomisé, en aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer l'effet de la kétamine à faible dose sur le développement de la tolérance aux opioïdes. Cependant, il n'y a pas de dose standardisée de kétamine pour ce rôle. L'objectif de cet essai de phase I est d'établir une dose de kétamine en perfusion continue à utiliser dans les études futures, et d'approfondir les détails pharmacocinétiques de la kétamine en perfusion continue à cette dose. Il n'existe actuellement aucune donnée décrivant la pharmacocinétique de la kétamine à faible dose chez les enfants. Ces détails incluraient la concentration plasmatique, le taux d'élimination et la demi-vie de la kétamine et de son métabolite principal, la norkétamine. En plus d'élargir les données disponibles sur la kétamine, ces informations pourraient être utiles dans de futures études. Il a été rapporté que la kétamine provoque une sédation chez les enfants à des taux sériques de 1 à 1,5 ug/ml, et qu'à des taux inférieurs à 0,5 ug/ml, il n'y a pas d'effet sédatif. On peut supposer qu'à des niveaux inférieurs à 1 ug/ml, la kétamine n'est pas sédative, mais cela n'a pas été testé.

Bien que les opioïdes soient considérés comme des analgésiques, ils ont également des propriétés sédatives et sont souvent le médicament de première intention pour la sédation dans les unités de soins intensifs pédiatriques, même lorsqu'une véritable analgésie n'est pas requise . Le fentanyl est fréquemment utilisé dans l'unité de soins intensifs pédiatriques du centre médical pour enfants de Dallas pour la sédation/analgésie des patients nécessitant une ventilation mécanique. Une étude future utiliserait le pourcentage d'augmentation de la dose de fentanyl comme mesure de la tolérance. Les patients recevraient de la kétamine ou un placebo, en plus de la perfusion de fentanyl qui est la norme de soins pour la sédation dans l'USI pédiatrique. La perfusion de fentanyl serait titrée selon la norme de soins, avec l'ajout de midazolam à la discrétion de l'équipe principale, pour maintenir une sédation adéquate. Au fur et à mesure que la tolérance se développe, il doit y avoir une augmentation de la dose de fentanyl pour maintenir le même effet clinique. Si la kétamine inhibe le développement de la tolérance, le groupe kétamine doit rester sous sédation adéquate avec une augmentation en pourcentage plus faible du fentanyl. Pour que la sédation soit une mesure valable dans cette circonstance, il faudrait savoir que la dose de kétamine utilisée était elle-même non sédative.

Le but de cette étude est de déterminer les propriétés sédatives et la pharmacocinétique de plusieurs schémas thérapeutiques à faible dose de kétamine. En déterminant le profil sédatif de la kétamine à ces doses, nous serons en mesure de définir avec précision la kétamine à faible dose comme une dose non sédative.

Hypothèse:

Chez les patients de l'USIP, âgés de 3 ans à 18 ans recevant des perfusions continues de fentanyl et/ou de benzodiazépines pour la ventilation mécanique, la kétamine à faible dose n'entraînera pas d'augmentation de la sédation par rapport au départ.

Étudier le design:

Il s'agira d'un essai de phase I évaluant la kétamine à différentes doses pour la pharmacocinétique et l'effet de la sédation excessive (la sédation a augmenté de manière significative par rapport à la ligne de base définie comme un changement de six points) selon le score COMFORT. Le score COMFORT est une échelle objective développée pour mesurer la détresse chez les patients pédiatriques en soins intensifs. Son utilisation pour prédire la sédation optimale chez les patients ventilés mécaniquement a été validée.

Nous inscrirons les patients admis à l'unité de soins intensifs pédiatriques du centre médical pour enfants de Dallas pour une insuffisance respiratoire nécessitant une intubation et une ventilation mécanique. L'USIP du Children's Medical Center est une unité de soins intensifs de 44 lits qui admet des patients souffrant d'un large éventail de problèmes médicaux. En 2005, 118 patients ont été admis avec le diagnostic principal d'insuffisance respiratoire. 147 autres patients avaient des diagnostics secondaires d'insuffisance respiratoire. Nous prévoyons de recruter 15 patients sur une période d'un an.

Une fois les patients inscrits, le score CONFORT sera administré par le personnel infirmier toutes les quatre heures. Lorsque le patient a eu des scores de dix-sept à vingt-six à deux reprises successives, sans qu'il soit nécessaire de modifier le régime de sédation, il sera considéré comme étant sous sédation optimale. À ce moment, une perfusion de kétamine sera lancée par pompe à perfusion standard. La kétamine sera administrée en perfusion pendant douze heures. Les doses de kétamine à administrer se situent dans la plage posologique de la kétamine utilisée dans la littérature antérieure. On estime que ces doses ne sont pas sédatives. Les cinq premiers patients inscrits recevront de la kétamine à 0,01 mg/kg/h. Le score CONFORT continuera d'être administré toutes les quatre heures pendant les douze heures pendant lesquelles le patient reçoit la perfusion de kétamine. Si le score de CONFORT est inférieur à dix-sept, le patient est considéré comme sous sédatif et des ajustements de médication seront effectués par l'équipe principale. La perfusion de kétamine se poursuivra mais la dose de fentanyl et/ou de midazolam sera ajustée en fonction de l'équipe de soins primaires. Si le score CONFORT est supérieur à vingt-six, le patient est considéré comme sous sédatif et nécessitera des ajustements de médicaments. La perfusion de kétamine ne sera pas modifiée mais le fentanyl et/ou le midazolam seront ajustés en fonction de l'équipe de soins primaires. Le score CONFORT sera répété une heure après tous les changements de médicament.

Si le score CONFORT correspond à une sédation optimale, aucun changement de médicament ne sera effectué. Si, de l'avis de l'équipe principale, le patient nécessite un niveau de sédation entraînant un score de CONFORT inférieur à 17, ce patient sera retiré de l'étude. Tout patient nécessitant une modification de la perfusion de fentanyl ou de midazolam sera retiré de l'étude. Si possible, la perfusion de kétamine sera terminée et les taux sériques prélevés, mais le patient ne sera pas inclus dans la partie sédation de l'étude.

Avant d'inscrire les patients à la dose suivante, nous nous assurerons que tous les taux sériques sont inférieurs à 1 ug/ml. Si les niveaux sont satisfaisants, l'inscription commencera à la dose suivante. Les doses à étudier sont de 0,01 mg/kg/h, 0,1 mg/kg/h et 0,5 mg/kg/h.

En recrutant cinq patients à chaque dose, nous serons en mesure de définir avec précision la pharmacocinétique ainsi que le profil de sédation de chacun. Afin de déterminer la pharmacocinétique de la kétamine, des échantillons de sang pour déterminer la concentration sérique de la kétamine et de son principal métabolite, la norkétamine, seront obtenus. Des échantillons de sang total de 400 ul seront obtenus via un cathéter veineux ou artériel disponible. Si aucun cathéter n'est disponible, le sang peut être obtenu via un bâtonnet au talon conformément aux normes actuelles de l'USIP. Des échantillons de sérum seront obtenus juste avant le début de la perfusion de kétamine, six heures après le début de la perfusion et douze heures après le début de la perfusion. Trois échantillons supplémentaires seront obtenus deux, quatre et six heures après l'arrêt de la perfusion. En supposant un modèle ouvert à un compartiment et une élimination de premier ordre, les paramètres suivants seront estimés : concentration plasmatique, volume de distribution, taux d'élimination, demi-vie, dose et concentration à l'état d'équilibre. La demi-vie d'élimination sera déterminée à partir de la pente de la concentration la mieux adaptée en fonction du temps après l'arrêt de la perfusion de kétamine. La kétamine et la norkétamine seront analysées à l'aide d'une méthode qualifiée LC-MS/MS .

Tout au long de l'étude, les patients seront surveillés pour les événements indésirables. Si le patient développe des effets indésirables non liés à son état de santé actuel, y compris, mais sans s'y limiter, des nausées, des vomissements, de l'hypotension, de l'hypertension, de la tachycardie, des tremblements, une augmentation du tonus des extrémités, des convulsions, des arythmies cardiaques et/ou des hallucinations qui ne peuvent pas être autrement expliqué par l'état de santé actuel, la perfusion de kétamine sera interrompue. Des échantillons de sérum pour la demi-vie d'élimination seront obtenus deux, quatre et six heures après l'arrêt de la perfusion.