Farmacocinetica dell'infusione di ketamina a basso dosaggio

Sfondo:

C'è stata una crescente consapevolezza della necessità di un'adeguata sedazione e analgesia nei pazienti pediatrici in condizioni critiche. Le scelte terapeutiche per il dolore sono numerose, ma nella terapia intensiva pediatrica gli oppioidi per via parenterale sono più comunemente utilizzati. A dosi equipotenti, tutti gli oppioidi mu agonisti (morfina, fentanil, meperidina e codeina) producono effetti fisiologici ed effetti collaterali simili. Gli oppioidi possono causare ipoventilazione, ipotensione, costipazione e possono causare ritenzione urinaria. I pazienti che ricevono infusioni continue di oppioidi sperimentano non solo questi effetti collaterali fisiologici, ma anche gli effetti collaterali della dipendenza, della tolleranza e dell'astinenza. Questi ultimi effetti collaterali spesso complicano i problemi medici e contribuiscono a prolungare i ricoveri in terapia intensiva.

Esistono numerosi articoli che affrontano il problema della tolleranza, della dipendenza e dell'astinenza da oppiacei. Nonostante i ripetuti sforzi, il meccanismo della tolleranza rimane poco chiaro. Le attuali indagini in vitro e in vivo si concentrano su cinque teorie della tolleranza agli oppioidi: down-regulation del recettore, desensibilizzazione, internalizzazione, accoppiamento alternativo e antagonismo funzionale. Studi recenti suggeriscono che la down-regulation del recettore non è il meccanismo principale in vivo. La desensibilizzazione mediante disaccoppiamento del recettore, l'internalizzazione del recettore e l'aumentato accoppiamento alternativo alle proteine ​​G stimolatorie hanno dimostrato di essere clinicamente insignificanti. Tuttavia, l'antagonismo funzionale degli effetti degli oppioidi sembra essere clinicamente più importante. Questo antagonismo funzionale è mediato dall'attivazione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA), dalla sovraregolazione dell'adenilato ciclasi e dell'ossido nitrico sintasi. I farmaci che bloccano questi meccanismi sono promettenti nel trattamento della tolleranza agli oppioidi. Numerosi studi in vivo si sono concentrati sul blocco del recettore NMDA. Gli studi sugli animali hanno mostrato una diminuzione dello sviluppo della tolleranza agli oppioidi quando vengono utilizzati gli antagonisti NMDA. Questo effetto è stato intensificato al livello successivo di indagine poiché diversi casi clinici su adulti e studi controllati randomizzati dimostrano che i pazienti che ricevono piccole dosi subanestetiche di ketamina rispondono con una conseguente drastica riduzione del fabbisogno di oppioidi. Le dosi di ketamina utilizzate in questi casi clinici variano da 1 mg/kg/24 ore (0,04 mg/kg/ora) a 0,1 mg/kg/ora. Bell ha recentemente esaminato quattro studi randomizzati controllati su pazienti oncologici che ricevevano ketamina come adiuvante degli oppioidi per il dolore. Il dosaggio e la via della ketamina variavano tra le prove. Ha cautamente concluso che c'è una promessa nella potenziale efficacia della ketamina come coadiuvante degli oppioidi per il dolore da cancro. Un'altra revisione ha riportato che la co-somministrazione di ketamina ha ridotto il dolore, il consumo di analgesici e, in alcuni studi, entrambi. Suresh e Anand riportano aneddoticamente l'uso di 0,2 mg/kg/ora-0,5 mg/kg/ora nei bambini con conseguente ridotta necessità di aumentare la velocità di infusione di morfina.

Parte della difficoltà nel determinare una dose pediatrica appropriata è la mancanza di studi clinici che valutino la ketamina come adiuvante degli oppioidi nei bambini. Ci sono stati numerosi tentativi negli adulti per valutare l'effetto dell'aggiunta di ketamina agli oppioidi per migliorare la gestione del dolore. Molti di questi studi sono stati esaminati da Subraminiam. Dei cinquantasette studi esaminati, solo sette hanno utilizzato ketamina per infusione continua EV in aggiunta agli oppioidi. Di questi sette studi, quattro hanno riportato un miglioramento significativo dell'analgesia con l'aggiunta di ketamina. Dei cinquantasette studi, solo quattro hanno valutato la ketamina come adiuvante degli oppioidi nei bambini. Tutti questi studi valutavano il controllo del dolore postoperatorio e solo uno utilizzava ketamina per infusione continua. Dei quattro solo uno, valutando la somministrazione preoperatoria di ketamina, ha mostrato un miglioramento nel controllo del dolore.

In futuro, prevediamo di condurre uno studio randomizzato, in cieco, controllato con placebo per valutare l'effetto della ketamina a basso dosaggio sullo sviluppo della tolleranza agli oppioidi. Tuttavia, non esiste una dose standardizzata di ketamina per questo ruolo. L'obiettivo di questo studio di fase I è stabilire una dose di ketamina per infusione continua da utilizzare in studi futuri e approfondire i dettagli farmacocinetici della ketamina come infusione continua a questa dose. Al momento non ci sono dati che descrivano la farmacocinetica della ketamina a basso dosaggio nei bambini. Questi dettagli includerebbero la concentrazione plasmatica, il tasso di eliminazione e l'emivita della ketamina e del suo metabolita primario norketamina. Oltre ad ampliare i dati disponibili sulla ketamina, queste informazioni potrebbero essere utili in studi futuri. È stato riportato che la ketamina provoca sedazione nei bambini a livelli sierici da 1 a 1,5 ug/ml e che a livelli inferiori a 0,5 ug/ml non ci sono effetti sedativi. Si può presumere che a livelli inferiori a 1ug/ml la ketamina non sia sedativa, ma questo non è stato testato.

Sebbene gli oppioidi siano considerati un analgesico, hanno anche proprietà sedative e sono spesso il farmaco di prima scelta per la sedazione nelle unità di terapia intensiva pediatrica anche quando non è richiesta una vera analgesia. Il fentanil è frequentemente utilizzato nell'unità di terapia intensiva pediatrica presso il Children's Medical Center di Dallas per la sedazione/analgesia di pazienti che necessitano di ventilazione meccanica. Uno studio futuro userebbe l'aumento percentuale della dose di fentanil come misura della tolleranza. I pazienti riceverebbero ketamina o placebo, oltre all'infusione di fentanil che è lo standard di cura per la sedazione nell'unità di terapia intensiva pediatrica. L'infusione di fentanyl sarebbe titolata secondo lo standard di cura, con l'aggiunta di midazolam a discrezione del team primario, per mantenere un'adeguata sedazione. Man mano che si sviluppa la tolleranza, dovrebbe esserci un aumento della dose di fentanil per mantenere lo stesso effetto clinico. Se la ketamina inibisce lo sviluppo della tolleranza, allora il gruppo chetamina dovrebbe rimanere adeguatamente sedato con un aumento percentuale minore di fentanil. Affinché la sedazione sia una misura valida in questa circostanza, dovrebbe essere noto che la dose di ketamina utilizzata non era di per sé sedativa.

Lo scopo di questo studio è determinare le proprietà sedative e la farmacocinetica di diversi regimi di ketamina a basso dosaggio. Determinando il profilo sedativo della ketamina a queste dosi, saremo in grado di definire con precisione la ketamina a basso dosaggio come una dose non sedativa.

Ipotesi:

Nei pazienti PICU, di età compresa tra 3 e 18 anni, che ricevono infusioni continue di fentanil e/o infusioni di benzodiazepine per la ventilazione meccanica, la ketamina a basse dosi non causerà un aumento della sedazione rispetto al basale.

Disegno dello studio:

Questo sarà uno studio di fase I che valuterà la ketamina a varie dosi per la farmacocinetica e l'effetto della sedazione eccessiva (la sedazione è aumentata in modo significativo rispetto al basale definito come una variazione di sei punti) in base al punteggio COMFORT. Il punteggio COMFORT è una scala oggettiva sviluppata per misurare il disagio nei pazienti pediatrici in terapia intensiva. Il suo utilizzo nella previsione della sedazione ottimale per i pazienti ventilati meccanicamente è stato convalidato.

Arruolaremo pazienti ricoverati presso l'unità di terapia intensiva pediatrica presso il Children's Medical Center di Dallas per insufficienza respiratoria che richiede intubazione e ventilazione meccanica. La PICU presso il Children's Medical Center è una terapia intensiva da 44 posti letto che ammette pazienti con una vasta gamma di problemi medici. Nel 2005 sono stati ricoverati 118 pazienti con diagnosi primaria di insufficienza respiratoria. Altri 147 pazienti avevano diagnosi secondarie di insufficienza respiratoria. Prevediamo di arruolare 15 pazienti nel corso di un anno.

Una volta arruolati i pazienti, il punteggio COMFORT verrà somministrato dal personale infermieristico ogni quattro ore. Quando il paziente ha avuto punteggi da diciassette a ventisei in due occasioni successive, senza necessità di modificare il regime di sedazione, sarà considerato ottimamente sedato. In questo momento verrà avviata un'infusione di ketamina tramite pompa per infusione standard. La ketamina verrà somministrata in infusione per dodici ore. Le dosi di ketamina da somministrare rientrano nell'intervallo di dosaggio della ketamina utilizzato nella letteratura precedente. Si ritiene che queste dosi non siano sedative. I primi cinque pazienti arruolati riceveranno ketamina a 0,01 mg/kg/ora. Il punteggio COMFORT continuerà ad essere somministrato ogni quattro ore per le dodici ore durante le quali il paziente riceve l'infusione di ketamina. Se il punteggio COMFORT è inferiore a diciassette, il paziente è considerato eccessivamente sedato e gli aggiustamenti terapeutici saranno effettuati dal team primario. L'infusione di ketamina continuerà ma la dose di fentanil e/o midazolam sarà aggiustata in base al team di assistenza primaria. Se il punteggio COMFORT è superiore a ventisei, il paziente è considerato poco sedato e richiederà aggiustamenti terapeutici. L'infusione di ketamina non verrà modificata, ma il fentanil e/o il midazolam verranno regolati in base al team di assistenza primaria. Il punteggio COMFORT verrà ripetuto un'ora dopo tutti i cambi di terapia.

Se il punteggio COMFORT è coerente con la sedazione ottimale, non verranno apportate modifiche al farmaco. Se, secondo l'opinione del team primario, i pazienti richiedono un livello di sedazione risultante in un punteggio COMFORT inferiore a 17, quel paziente verrà rimosso dallo studio. Qualsiasi paziente che richieda un cambiamento nell'infusione di fentanil o midazolam verrà rimosso dallo studio. Se possibile, l'infusione di ketamina sarà completata e i livelli sierici prelevati, ma il paziente non sarà incluso nella parte di sedazione dello studio.

Prima di arruolare i pazienti alla dose successiva, ci assicureremo che tutti i livelli sierici siano inferiori a 1 ug/ml. Se i livelli sono soddisfacenti, l'arruolamento inizierà alla dose successiva. Le dosi da studiare sono 0,01 mg/kg/ora, 0,1 mg/kg/ora e 0,5 mg/kg/ora.

Arruolando cinque pazienti per ciascuna dose, saremo in grado di definire con precisione la farmacocinetica e il profilo di sedazione per ciascuno. Al fine di determinare la farmacocinetica della ketamina, verranno prelevati campioni di sangue per determinare la concentrazione sierica della ketamina e del suo metabolita primario, la norketamina. I campioni di sangue intero di 400ul saranno ottenuti tramite catetere venoso o arterioso disponibile. Se non è disponibile alcun catetere, il sangue può essere prelevato tramite stick del tallone secondo gli attuali standard PICU. I campioni di siero verranno prelevati appena prima dell'inizio dell'infusione di ketamina, sei ore dopo l'inizio dell'infusione e dodici ore dopo l'inizio dell'infusione. Saranno ottenuti tre ulteriori campioni a due, quattro e sei ore dopo l'interruzione dell'infusione. Assumendo un modello aperto a un compartimento e l'eliminazione del primo ordine, verranno stimati i seguenti parametri: concentrazione plasmatica, volume di distribuzione, velocità di eliminazione, emivita, dose e concentrazione allo stato stazionario. L'emivita di eliminazione sarà determinata dalla pendenza della concentrazione migliore rispetto al grafico del tempo dopo l'interruzione dell'infusione di ketamina. La ketamina e la norketamina saranno analizzate utilizzando un metodo LC-MS/MS qualificato.

Durante lo studio, i pazienti saranno monitorati per eventi avversi. Se il paziente sviluppa eventi avversi non correlati alla sua attuale condizione medica inclusi ma non limitati a nausea, vomito, ipotensione, ipertensione, tachicardia, tremori, aumento del tono delle estremità, convulsioni, aritmie cardiache e/o allucinazioni che non possono essere altrimenti spiegata dall'attuale condizione medica, l'infusione di ketamina verrà interrotta. I campioni di siero per l'emivita di eliminazione saranno prelevati a due, quattro e sei ore dopo l'interruzione dell'infusione.