Farmacocinética de la infusión de ketamina en dosis bajas

Fondo:

Ha habido una conciencia cada vez mayor de la necesidad de una sedación y analgesia adecuadas en pacientes pediátricos críticamente enfermos. Las opciones de tratamiento para el dolor son numerosas, pero en la UCI pediátrica los opioides parenterales son los más utilizados. En dosis equipotentes, todos los opioides agonistas mu (morfina, fentanilo, meperidina y codeína) producen efectos fisiológicos y efectos secundarios similares. Los opioides pueden causar hipoventilación, hipotensión, estreñimiento y retención urinaria. Los pacientes que reciben infusiones continuas de opioides experimentan no solo estos efectos secundarios fisiológicos, sino también los efectos secundarios de dependencia, tolerancia y abstinencia. Estos últimos efectos secundarios a menudo complican los problemas médicos y contribuyen a admisiones más prolongadas en la UCI.

Hay numerosos artículos que abordan el problema de la tolerancia, la dependencia y la abstinencia de los opioides. A pesar de los repetidos esfuerzos, el mecanismo de tolerancia sigue sin estar claro. Las investigaciones actuales in vitro e in vivo se centran en cinco teorías de la tolerancia a los opioides: regulación a la baja del receptor, desensibilización, internalización, acoplamiento alternativo y antagonismo funcional. Estudios recientes sugieren que la regulación a la baja del receptor no es el principal mecanismo in vivo. Se ha demostrado que la desensibilización por el desacoplamiento del receptor, la internalización del receptor y el aumento del acoplamiento alternativo a las proteínas G estimuladoras son clínicamente insignificantes. Sin embargo, el antagonismo funcional de los efectos de los opioides parece ser clínicamente más importante. Este antagonismo funcional está mediado por la activación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), la regulación positiva de la adenilil ciclasa y la óxido nítrico sintasa. Los fármacos que bloquean estos mecanismos son prometedores en el tratamiento de la tolerancia a los opioides. Numerosos estudios in vivo se han centrado en bloquear el receptor NMDA. Los estudios en animales han mostrado una disminución en el desarrollo de la tolerancia a los opioides cuando se usan antagonistas de NMDA. Este efecto se ha escalado al siguiente nivel de investigación, ya que varios informes de casos de adultos y ensayos controlados aleatorios demuestran que los pacientes que reciben pequeñas dosis subanestésicas de ketamina responden con una disminución dramática posterior en el requerimiento de opioides. Las dosis de ketamina utilizadas en estos informes de casos varían, desde 1 mg/kg/24 horas (0,04 mg/kg/h) hasta 0,1 mg/kg/h. Bell revisó recientemente cuatro ensayos controlados aleatorios en pacientes con cáncer que recibieron ketamina como adyuvante de los opioides para el dolor. La dosificación y la ruta de la ketamina variaron entre los ensayos. Con cautela, concluyó que la eficacia potencial de la ketamina es prometedora como adyuvante de los opioides para el dolor del cáncer. Otra revisión informó que la coadministración de ketamina redujo el dolor, el consumo de analgésicos y, en algunos estudios, ambos. Suresh y Anand informan anecdóticamente que usan 0,2 mg/kg/hr-0,5 mg/kg/hr en niños con la consiguiente disminución de la necesidad de aumentar las tasas de infusión de morfina.

Parte de la dificultad para determinar una dosis pediátrica adecuada es la falta de estudios clínicos que evalúen la ketamina como adyuvante de los opioides en niños. Ha habido numerosos intentos en adultos para evaluar el efecto de agregar ketamina a los opioides para mejorar el control del dolor. Muchos de estos estudios fueron revisados ​​por Subraminiam. De los cincuenta y siete estudios revisados, solo siete usaron ketamina en infusión intravenosa continua además de opiáceos. De estos siete estudios, cuatro informaron una analgesia significativamente mejorada con la adición de ketamina. De los cincuenta y siete estudios, solo cuatro evaluaron la ketamina como adyuvante de los opioides en niños. Todos estos estudios evaluaron el control del dolor posoperatorio y solo uno usó ketamina en infusión continua. De los cuatro, solo uno, que evaluó la administración preoperatoria de ketamina, mostró una mejoría en el control del dolor.

En el futuro, anticipamos realizar un ensayo aleatorizado, ciego y controlado con placebo para evaluar el efecto de la ketamina en dosis bajas en el desarrollo de la tolerancia a los opioides. Sin embargo, no existe una dosis estandarizada de ketamina para esta función. El objetivo de este ensayo de fase I es establecer una dosis de ketamina en infusión continua que se utilizará en estudios futuros y profundizar en los detalles farmacocinéticos de la ketamina en infusión continua a esta dosis. Actualmente no hay datos que describan la farmacocinética de dosis bajas de ketamina en niños. Estos detalles incluirían la concentración plasmática, la tasa de eliminación y la vida media de la ketamina y su metabolito principal, la norketamina. Además de ampliar los datos disponibles sobre la ketamina, esta información podría ser útil en futuros estudios. Se ha informado que la ketamina causa sedación en niños a niveles séricos de 1 a 1,5 ug/ml, y que a niveles inferiores a 0,5 ug/ml no tiene efectos sedantes. Se puede suponer que a niveles inferiores a 1 ug/ml la ketamina no es sedante, pero esto no se ha probado.

Si bien los opioides se consideran analgésicos, también tienen propiedades sedantes y, a menudo, son el fármaco de primera línea para la sedación en las UCI pediátricas, incluso cuando no se requiere una verdadera analgesia. El fentanilo se usa con frecuencia en la UCI pediátrica del Centro Médico Infantil de Dallas para la sedación/analgesia de pacientes que requieren ventilación mecánica. Un estudio futuro usaría el porcentaje de aumento en la dosis de fentanilo como medida de tolerancia. Los pacientes recibirían ketamina o placebo, además de la infusión de fentanilo que es el tratamiento estándar para la sedación en la UCI pediátrica. La infusión de fentanilo se titularía según el estándar de atención, con la adición de midazolam a discreción del equipo primario, para mantener una sedación adecuada. A medida que se desarrolla la tolerancia, debe aumentarse la dosis de fentanilo para mantener el mismo efecto clínico. Si la ketamina inhibe el desarrollo de la tolerancia, entonces el grupo de la ketamina debe permanecer adecuadamente sedado con un aumento porcentual menor de fentanilo. Para que la sedación sea una medida válida en esta circunstancia, debería saberse que la dosis de ketamina utilizada no era sedante.

El propósito de este estudio es determinar las propiedades sedantes y la farmacocinética de varios regímenes de ketamina en dosis bajas. Al determinar el perfil sedante de la ketamina en estas dosis, podremos definir con precisión la ketamina en dosis bajas como una dosis que no es sedante.

Hipótesis:

En pacientes de la UCIP, de 3 a 18 años de edad que reciben infusiones continuas de fentanilo y/o infusiones de benzodiacepinas para ventilación mecánica, la ketamina en dosis bajas no provocará un aumento de la sedación desde el inicio.

Diseño del estudio:

Este será un ensayo de fase I que evaluará la farmacocinética de la ketamina en varias dosis y el efecto de la sedación excesiva (la sedación aumentó significativamente desde el inicio definido como un cambio de seis puntos) de acuerdo con la puntuación COMFORT. La puntuación COMFORT es una escala objetiva desarrollada para medir la angustia en pacientes pediátricos en cuidados intensivos. Se ha validado su uso para predecir la sedación óptima en pacientes con ventilación mecánica.

Inscribiremos a los pacientes ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Centro Médico Infantil de Dallas por insuficiencia respiratoria que requiera intubación y ventilación mecánica. La PICU del Children's Medical Center es una UCI de 44 camas que admite pacientes con una amplia gama de problemas médicos. En 2005 hubo 118 pacientes ingresados ​​con el diagnóstico principal de insuficiencia respiratoria. Otros 147 pacientes tenían diagnósticos secundarios de insuficiencia respiratoria. Anticipamos inscribir a 15 pacientes en el transcurso de un año.

Una vez que los pacientes estén inscritos, el personal de enfermería administrará la puntuación COMFORT cada cuatro horas. Cuando el paciente haya tenido puntuaciones de diecisiete a veintiséis en dos ocasiones sucesivas, sin necesidad de alteración del régimen de sedación, se considerará sedado de forma óptima. En este momento, se iniciará una infusión de ketamina por bomba de infusión estándar. La ketamina se administrará en forma de infusión durante doce horas. Las dosis de ketamina a administrar están dentro del rango de dosificación de ketamina utilizado en la literatura anterior. Se considera que estas dosis no son sedantes. Los primeros cinco pacientes inscritos recibirán ketamina a 0,01 mg/kg/h. La puntuación COMFORT se seguirá administrando cada cuatro horas durante las doce horas mientras el paciente recibe la infusión de ketamina. Si la puntuación de CONFORT es inferior a diecisiete, se considera que el paciente está demasiado sedado y el equipo principal hará los ajustes de medicación. Se continuará con la infusión de ketamina pero se ajustará la dosis de fentanilo y/o midazolam según el equipo de atención primaria. Si la puntuación COMFORT es superior a veintiséis, se considera que el paciente está bajo de sedación y requerirá ajustes de medicación. No se cambiará la infusión de ketamina pero se ajustará la de fentanilo y/o midazolam según el equipo de atención primaria. La puntuación COMODIDAD se repetirá una hora después de todos los cambios de medicación.

Si la puntuación de CONFORT es consistente con una sedación óptima, no se realizarán cambios en la medicación. Si, en opinión del equipo primario, el paciente requiere un nivel de sedación que resulte en una puntuación de COMODIDAD inferior a 17, se eliminará al paciente del estudio. Cualquier paciente que requiera un cambio en la infusión de fentanilo o midazolam será retirado del estudio. Si es posible, se completará la infusión de ketamina y se tomarán los niveles séricos, pero el paciente no se incluirá en la parte de sedación del estudio.

Antes de inscribir a los pacientes en la siguiente dosis, nos aseguraremos de que todos los niveles séricos sean inferiores a 1 ug/ml. Si los niveles son satisfactorios, la inscripción comenzará en la siguiente dosis. Las dosis a estudiar son 0,01 mg/kg/hr, 0,1 mg/kg/hr y 0,5 mg/kg/hr.

Al inscribir a cinco pacientes en cada dosis, podremos definir con precisión la farmacocinética y el perfil de sedación de cada uno. Para determinar la farmacocinética de la ketamina, se obtendrán muestras de sangre para determinar la concentración sérica de ketamina y su metabolito principal, la norketamina. Se obtendrán muestras de sangre total de 400 ul a través del catéter venoso o arterial disponible. Si no hay un catéter disponible, la sangre se puede obtener a través de una punción en el talón según los estándares actuales de la UCIP. Las muestras de suero se obtendrán justo antes de comenzar la infusión de ketamina, seis horas después de comenzar la infusión y doce horas después de comenzar la infusión. Se obtendrán tres muestras adicionales a las dos, cuatro y seis horas después de interrumpir la infusión. Suponiendo un modelo abierto de un compartimento y eliminación de primer orden, se estimarán los siguientes parámetros: concentración plasmática, volumen de distribución, tasa de eliminación, vida media, dosis y concentración en estado estacionario. La vida media de eliminación se determinará a partir de la pendiente de la gráfica de concentración versus tiempo que mejor se ajuste después de la interrupción de la infusión de ketamina. La ketamina y la norketamina se analizarán mediante un método calificado de LC-MS/MS.

A lo largo del estudio, los pacientes serán monitoreados por eventos adversos. Si el paciente desarrolla algún evento adverso no relacionado con su condición médica actual, incluidos, entre otros, náuseas, vómitos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, temblores, aumento del tono en las extremidades, convulsiones, arritmias cardíacas y/o alucinaciones que no pueden ser de otro modo. explicado por la condición médica actual, se suspenderá la infusión de ketamina. Las muestras de suero para la vida media de eliminación se obtendrán a las dos, cuatro y seis horas después de interrumpir la infusión.