低用量ケタミン点滴の薬物動態

バックグラウンド：

重症の小児患者に対する適切な鎮静と鎮痛の必要性についての認識が高まっています。 痛みの治療法の選択肢は数多くありますが、小児 ICU では非経口オピオイドが最も一般的に使用されます。 等効力の用量では、すべてのμ作動薬オピオイド (モルヒネ、フェンタニル、メペリジン、コデイン) は同様の生理学的効果と副作用を引き起こします。 オピオイドは低換気、低血圧、便秘を引き起こす可能性があり、尿閉を引き起こす可能性があります。 オピオイドの持続注入を受けている患者は、これらの生理学的副作用だけでなく、依存性、耐性、および離脱といった副作用も経験します。 最後に挙げたこれらの副作用は、多くの場合、医学的問題を複雑にし、ICU 入院の延長につながります。

オピオイド耐性、依存、離脱の問題を扱った記事は数多くあります。 繰り返しの努力にもかかわらず、耐性のメカニズムは依然として不明です。 現在の in vitro および in vivo 研究は、オピオイド耐性に関する 5 つの理論、つまり受容体ダウンレギュレーション、脱感作、内部移行、代替共役、および機能的拮抗に焦点を当てています。 最近の研究では、受容体のダウンレギュレーションが生体内での主要なメカニズムではないことが示唆されています。 受容体の脱共役、受容体の内部移行、および刺激性 G タンパク質への代替共役の増加による脱感作は、臨床的に重要ではないことが実証されています。 しかし、オピオイド効果の機能的拮抗作用が臨床的に最も重要であると思われる。 この機能的拮抗作用は、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の活性化、アデニリルシクラーゼおよび一酸化窒素シンターゼの上方制御によって媒介されます。 これらのメカニズムをブロックする薬剤は、オピオイド耐性の治療に有望です。 多くの生体内研究は、NMDA 受容体のブロックに焦点を当てています。 動物を使った研究では、NMDA アンタゴニストを使用するとオピオイド耐性の発現が減少することが示されています。 いくつかの成人症例報告とランダム化対照試験で、少量の麻酔下用量のケタミンを投与された患者がその後のオピオイド要求量の劇的な減少に反応することが示されているため、この影響は次のレベルの研究にエスカレートされています。 これらの症例報告で使用されるケタミンの用量は、1mg/kg/24 時間 (0.04mg/kg/時間) から 0.1mg/kg/時間までさまざまです。 ベル博士は最近、疼痛に対するオピオイドの補助剤としてケタミンの投与を受けているがん患者を対象とした4件のランダム化対照試験をレビューした。 ケタミンの投与量と経路は試験ごとに異なりました。 彼は、癌性疼痛に対するオピオイドのアジュバントとしてのケタミンの潜在的有効性には期待があると慎重に結論づけた。 別のレビューでは、ケタミンの併用により痛みと鎮痛剤の消費が軽減され、一部の研究ではその両方が軽減されたと報告されています。 Suresh と Anand は、0.2mg/kg/hr ～ 0.5mg/kg/hr を使用したと逸話的に報告しています。 その結果、モルヒネ注入速度を段階的に増加させる必要性が減少した小児では。

適切な小児用量を決定することの難しさの一部は、小児におけるオピオイドのアジュバントとしてのケタミンを評価する臨床研究が存在しないことである。 成人を対象に、疼痛管理を改善するためにオピオイドにケタミンを添加する効果を評価する試みが数多く行われてきた。 これらの研究の多くは Subraminiam によってレビューされました。 調査した57件の研究のうち、オピオイドに加えてケタミンの持続点滴静注を使用した研究は7件だけだった。 これら 7 件の研究のうち、4 件ではケタミンの添加により鎮痛が大幅に改善されたことが報告されています。 57件の研究のうち、小児におけるオピオイドのアジュバントとしてケタミンを評価したのは4件のみであった。 これらの研究はすべて術後の痛みのコントロールを評価していましたが、持続注入ケタミンを使用した研究は 1 つだけでした。 4 件のうち、術前のケタミン投与を評価した 1 件だけが、疼痛コントロールの改善を示しました。

将来的には、オピオイド耐性の発現に対する低用量ケタミンの影響を評価するために、ランダム化盲検プラセボ対照試験を実施する予定です。 ただし、この役割に適したケタミンの標準用量はありません。 この第 I 相試験の目標は、将来の研究で使用されるケタミン持続注入の用量を確立し、この用量での持続注入としてのケタミンの薬物動態の詳細をさらに解明することです。 現在、小児における低用量ケタミンの薬物動態を説明するデータはありません。 これらの詳細には、ケタミンとその一次代謝産物であるノルケタミンの血漿濃度、排出速度、半減期が含まれます。 ケタミンに関する利用可能なデータを拡張することに加えて、この情報は将来の研究に役立つ可能性があります。 ケタミンは 1 ～ 1.5 ug/ml の血清レベルで小児に鎮静を引き起こし、0.5 ug/ml 未満のレベルでは鎮静効果がないことが報告されています。 1ug/ml 未満のレベルではケタミンには鎮静効果がないと推測できますが、これはテストされていません。

オピオイドは鎮痛剤であると考えられていますが、鎮静作用もあり、真の鎮痛が必要ない場合でも、小児 ICU での鎮静のための第一選択薬となることがよくあります。 フェンタニルは、ダラス小児医療センターの小児 ICU で、人工呼吸器を必要とする患者の鎮静/鎮痛のために頻繁に使用されています。 将来の研究では、耐性の尺度としてフェンタニル用量の増加率を使用する予定です。 患者は、小児 ICU での鎮静のための標準治療であるフェンタニル点滴に加えて、ケタミンまたはプラセボを投与されます。 フェンタニル注入は標準治療に従って滴定され、適切な鎮静を維持するために初期チームの裁量でミダゾラムが追加されます。 耐性が生じたら、同じ臨床効果を維持するためにフェンタニルの用量を増やす必要があります。 ケタミンが耐性の発現を阻害する場合、ケタミン群はフェンタニルの増加パーセントを抑えながら適切な鎮静状態を維持するはずです。 この状況で鎮静が有効な手段であるためには、使用されたケタミンの用量自体が非鎮静作用であることを知っておく必要がある。

この研究の目的は、いくつかの低用量ケタミンレジメンの鎮静特性と薬物動態を決定することです。 これらの用量でのケタミンの鎮静プロファイルを決定することで、低用量ケタミンを非鎮静作用のある用量として正確に定義できるようになります。

仮説：

人工呼吸器のためにフェンタニル持続注入および/またはベンゾジアゼピン注入を受けている3歳から18歳のPICU患者では、低用量のケタミンはベースラインからの鎮静の増加を引き起こしません。

研究デザイン:

これは、COMFORT スコアに従って、薬物動態および過剰鎮静の影響 (鎮静はベースラインから 6 ポイントの変化として定義され大幅に増加) について、さまざまな用量のケタミンを評価する第 I 相試験になります。 COMFORT スコアは、小児救急患者の苦痛を測定するために開発された客観的な尺度です。 人工呼吸器を使用している患者の最適な鎮静を予測する際のその使用が検証されています。

私たちは、挿管と人工呼吸器を必要とする呼吸不全のためにダラス小児医療センターの小児集中治療室に入院した患者を登録します。 小児医療センターの PICU は、幅広い医学的問題を抱える患者を受け入れる 44 床の ICU です。 2005 年には、呼吸不全の一次診断で 118 人の患者が入院しました。 さらに 147 人の患者が呼吸不全の二次診断を受けました。 1年間で15名の患者さんの登録を見込んでいます。

患者が登録されると、看護スタッフによって 4 時間ごとに COMFORT スコアが管理されます。 患者のスコアが 2 回連続して 17 ～ 26 であり、鎮静計画を変更する必要がない場合、患者は最適に鎮静されていると見なされます。 この時点で、標準の注入ポンプに従ってケタミン注入が開始されます。 ケタミンは点滴として 12 時間投与されます。 投与されるケタミンの用量は、先行文献で使用されているケタミンの用量範囲内である。 これらの用量には鎮静効果がないと考えられます。 登録された最初の 5 人の患者には、0.01 mg/kg/hr のケタミンが投与されます。 COMFORT スコアは、患者がケタミン点滴を受けている間の 12 時間にわたって 4 時間ごとに投与され続けます。 COMFORT スコアが 17 未満の場合、患者は過鎮静状態であるとみなされ、プライマリ チームによって投薬調整が行われます。 ケタミンの注入は継続されますが、フェンタニルおよび/またはミダゾラムの用量はプライマリケアチームに従って調整されます。 COMFORT スコアが 26 を超える場合、患者は鎮静が不十分であるとみなされ、薬物の調整が必要になります。 ケタミンの点滴は変更されませんが、フェンタニルまたはミダゾラムはプライマリケアチームに従って調整されます。 COMFORT スコアは、すべての薬剤変更の 1 時間後に繰り返されます。

COMFORT スコアが最適な鎮静と一致する場合、薬剤の変更は行われません。 主要チームの意見では、患者が鎮静レベルを必要としており、COMFORT スコアが 17 未満となった場合、その患者は研究から除外されます。 フェンタニルまたはミダゾラム注入の変更が必要な患者は研究から除外されます。 可能であれば、ケタミンの注入は完了し、血清レベルが測定されますが、患者は研究の鎮静部分には含まれません。

次回の投与に患者を登録する前に、すべての血清レベルが 1ug/ml 未満であることを確認します。 レベルが満足のいくものであれば、次回の投与から登録が開始されます。 研究される用量は、0.01mg/kg/hr、0.1mg/kg/hr、および0.5mg/kg/hrである。

各用量で 5 人の患者を登録することで、各患者の薬物動態と鎮静プロファイルを正確に定義できるようになります。 ケタミンの薬物動態を決定するために、ケタミンおよびその一次代謝産物であるノルケタミンの血清濃度を決定するための血液サンプルが採取されます。 利用可能な静脈カテーテルまたは動脈カテーテルを介して、400μlの全血サンプルが採取されます。 利用可能なカテーテルがない場合は、現在の PICU 基準に従ってヒール スティックを介して血液を採取することができます。 血清サンプルは、ケタミン注入の開始直前、注入開始の６時間後、および注入開始の１２時間後に採取される。 注入を中止してから 2、4、6 時間後にさらに 3 つのサンプルが採取されます。 1 コンパートメント開放モデルと一次排泄を仮定すると、血漿濃度、分布容積、排泄率、半減期、用量、定常状態濃度のパラメーターが推定されます。 排出半減期は、ケタミン注入中止後の最適濃度対時間プロットの傾きから決定されます。 ケタミンとノルケタミンは、認定された LC-MS/MS メソッドを使用して分析されます。

研究全体を通じて、患者は有害事象がないか監視されます。 患者が現在の病状に関係のない有害事象（吐き気、嘔吐、低血圧、高血圧、頻脈、震え、四肢の緊張の増加、発作、不整脈、幻覚など）を発症した場合。現在の病状から説明があり、ケタミン点滴は中止されます。 排出半減期のための血清サンプルは、注入を中止してから 2、4、および 6 時間後に採取されます。