Farmakokinetiken för lågdos ketamininfusion

Bakgrund:

Det har funnits en ökande medvetenhet om behovet av adekvat sedering och smärtlindring hos kritiskt sjuka pediatriska patienter. Valen av behandling för smärta är många, men på den pediatriska intensivvårdsavdelningen används oftast parenterala opioider. Vid ekvipotenta doser ger alla mu-agonistopioider (morfin, fentanyl, meperidin och kodein) liknande fysiologiska effekter och biverkningar. Opioider kan orsaka hypoventilation, hypotoni, förstoppning och kan orsaka urinretention. Patienter som får kontinuerliga opioidinfusioner upplever inte bara dessa fysiologiska biverkningar, utan också biverkningar av beroende, tolerans och abstinens. Dessa sistnämnda biverkningar komplicerar ofta medicinska problem och bidrar till längre intensivvårdsinläggningar.

Det finns många artiklar som tar upp problemet med opioidtolerans, beroende och abstinens. Trots upprepade ansträngningar är toleransmekanismen fortfarande oklar. Aktuella undersökningar in vitro och in vivo fokuserar på fem teorier om opioidtolerans: receptornedreglering, desensibilisering, internalisering, alternativ koppling och funktionell antagonism. Nyligen genomförda studier tyder på att receptornedreglering inte är huvudmekanismen in vivo. Desensibilisering genom receptoravkoppling, receptorinternalisering och ökad alternativ koppling till stimulerande G-proteiner har visats vara kliniskt obetydliga. Funktionell antagonism av opioideffekterna verkar dock vara kliniskt viktigast. Denna funktionella antagonism förmedlas av aktiveringen av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer, uppreglering av adenylylcyklas och kväveoxidsyntas. Läkemedel som blockerar dessa mekanismer är lovande vid behandling av opioidtolerans. Ett flertal in vivo-studier har fokuserat på att blockera NMDA-receptorn. Djurstudier har visat en minskning av utvecklingen av opioidtolerans när NMDA-antagonister används. Denna effekt har eskalerats till nästa undersökningsnivå eftersom flera fallrapporter för vuxna och randomiserade kontrollerade prövningar visar att patienter som får små, sub-anestetiska doser av ketamin svarar med en efterföljande dramatisk minskning av opioidbehovet. Doserna av ketamin som används i dessa fallrapporter varierar, från 1 mg/kg/24 timmar (0,04 mg/kg/timme) till 0,1 mg/kg/timme. Bell granskade nyligen fyra randomiserade kontrollerade studier på cancerpatienter som fick ketamin som adjuvans till opioider mot smärta. Dosering och väg för ketamin varierade mellan försöken. Han drog försiktigt slutsatsen att det finns löfte om den potentiella effekten av ketamin som adjuvans till opioider för cancersmärta. En annan recension rapporterade att samtidig administrering av ketamin minskade smärta, konsumtion av smärtstillande medel, och i vissa studier både . Suresh och Anand rapporterar anekdotiskt med 0,2 mg/kg/h-0,5 mg/kg/h hos barn med ett resulterande minskat behov av att öka morfininfusionshastigheten.

En del av svårigheten med att bestämma en lämplig pediatrisk dos är bristen på kliniska studier som utvärderar ketamin som adjuvans till opioider hos barn. Det har gjorts många försök hos vuxna att utvärdera effekten av att lägga till ketamin till opioider för att förbättra smärtbehandlingen. Många av dessa studier granskades av Subraminiam. Av de femtiosju granskade studierna använde endast sju kontinuerlig infusion IV ketamin utöver opioider. Av dessa sju studier rapporterade fyra signifikant förbättrad analgesi med tillsats av ketamin. Av de femtiosju studierna utvärderade endast fyra ketamin som ett adjuvans till opioider hos barn. Alla dessa studier utvärderade postoperativ smärtkontroll och endast en använde kontinuerlig infusion av ketamin. Av de fyra visade endast en, vid utvärdering av preoperativ ketaminadministration, förbättring i smärtkontroll.

I framtiden räknar vi med att genomföra en randomiserad, blindad, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten av lågdos ketamin på utvecklingen av opioidtolerans. Det finns dock ingen standardiserad dos av ketamin för denna roll. Målet med denna fas I-studie är att fastställa en dos av kontinuerlig infusion av ketamin som ska användas i framtida studier, och att främja de farmakokinetiska detaljerna för ketamin som en kontinuerlig infusion vid denna dos. Det finns för närvarande inga data som beskriver farmakokinetiken för lågdos ketamin hos barn. Dessa detaljer skulle inkludera plasmakoncentration, eliminationshastighet och halveringstid för ketamin och dess primära metabolit norketamin. Förutom att utöka tillgängliga data om ketamin kan denna information vara användbar i framtida studier. Det har rapporterats att ketamin orsakar sedering hos barn vid serumnivåer på 1 till 1,5 ug/ml, och att det vid nivåer mindre än 0,5 ug/ml inte finns några lugnande effekter. Antagandet kan göras att vid nivåer mindre än 1 ug/ml är ketamin icke-sederande, men detta har inte testats.

Medan opioider anses vara ett smärtstillande medel, har de också lugnande egenskaper och är ofta förstahandsläkemedlet för sedering på pediatriska intensivvårdsavdelningar även när verklig smärtlindring inte krävs. Fentanyl används ofta på den pediatriska intensivvårdsavdelningen vid Children's Medical Center Dallas för sedering/analgesi av patienter som behöver mekanisk ventilation. En framtida studie skulle använda procentuell ökning av fentanyldosen som ett mått på tolerans. Patienterna skulle få ketamin eller placebo, förutom fentanylinfusionen som är standardvården för sedering på pediatrisk intensivvård. Fentanylinfusionen skulle titreras enligt standarden för vård, med tillsats av midazolam efter det primära teamets bedömning, för att upprätthålla adekvat sedering. När tolerans utvecklas bör en ökning av fentanyldosen ske för att bibehålla samma kliniska effekt. Om ketamin hämmar utvecklingen av tolerans bör ketamingruppen förbli tillräckligt sederad med en mindre procentuell ökning av fentanyl. För att sedering ska vara en giltig åtgärd i denna omständighet måste det vara känt att den använda ketamindosen i sig var icke-sederande.

Syftet med denna studie är att fastställa de lugnande egenskaperna och farmakokinetiken för flera lågdos ketaminregimer. Genom att bestämma den lugnande profilen för ketamin vid dessa doser kommer vi att kunna definiera lågdos ketamin som en dos som är icke-sederande.

Hypotes:

Hos PICU-patienter i åldern 3 till 18 år som får kontinuerliga fentanylinfusioner och/eller bensodiazepininfusioner för mekanisk ventilation, kommer lågdos ketamin inte att orsaka en ökning av sedering från baslinjen.

Studera design:

Detta kommer att vara en fas I-studie som utvärderar ketamin i olika doser för farmakokinetik och effekten av översedering (sedation ökade signifikant från baslinjen definierad som en sexpunktsförändring) enligt COMFORT-poängen. COMFORT-poängen är en objektiv skala utvecklad för att mäta nöd hos pediatriska intensivvårdspatienter. Dess användning för att förutsäga optimal sedering för mekaniskt ventilerade patienter har validerats.

Vi kommer att registrera patienter som tas in på Pediatric Intensive Care Unit vid Children's Medical Center Dallas för andningssvikt som kräver intubation och mekanisk ventilation. PICU på Children's Medical Center är en intensivvårdsavdelning med 44 bäddar som tar emot patienter med ett brett spektrum av medicinska problem. År 2005 togs 118 patienter in med primärdiagnoserna andningssvikt. Ytterligare 147 patienter hade sekundära diagnoser av andningssvikt. Vi räknar med att rekrytera 15 patienter under loppet av ett år.

När patienterna är inskrivna kommer COMFORT-poängen att administreras av vårdpersonal var fjärde timme. När patienten har haft sjutton till tjugosex poäng vid två på varandra följande tillfällen, utan behov av att ändra sederingsregimen, kommer de att anses vara optimalt sederade. Vid denna tidpunkt kommer en ketamininfusion att initieras per standardinfusionspump. Ketamin kommer att administreras som en infusion i tolv timmar. Ketamindoserna som ska administreras ligger inom dosintervallet för ketamin som används i tidigare litteratur. Det upplevs att dessa doser är icke-sederande. De första fem inskrivna patienterna kommer att få ketamin med 0,01 mg/kg/timme. COMFORT-poängen kommer att fortsätta att administreras var fjärde timme under de tolv timmarna medan patienten får ketamininfusionen. Om COMFORT-poängen är mindre än sjutton anses patienten vara översederad och medicinjusteringar kommer att göras av det primära teamet. Ketamininfusionen kommer att fortsätta men fentanyl- och/eller midazolamdosen kommer att justeras i enlighet med primärvårdsteamet. Om COMFORT-poängen är mer än tjugosex anses patienten vara undersövd och kommer att kräva medicinjusteringar. Ketamininfusionen kommer inte att ändras men fentanyl och/eller midazolam kommer att justeras enligt primärvårdsteamet. COMFORT-poängen kommer att upprepas en timme efter alla läkemedelsbyten.

Om COMFORT-poängen överensstämmer med optimal sedering kommer inga läkemedelsförändringar att göras. Om, enligt det primära teamet, patienterna kräver en grad av sedering som resulterar i en COMFORT-poäng lägre än 17 kommer patienten att tas bort från studien. Alla patienter som behöver byta fentanyl- eller midazolaminfusion kommer att tas bort från studien. Om möjligt kommer ketamininfusionen att slutföras och serumnivåer tas, men patienten kommer inte att inkluderas i den sederande delen av studien.

Innan vi registrerar patienter vid nästa dos kommer vi att säkerställa att alla serumnivåer är mindre än 1 ug/ml. Om nivåerna är tillfredsställande kommer inskrivningen att börja vid nästa dos. Doserna som ska studeras är 0,01 mg/kg/timme, 0,1 mg/kg/timme och 0,5 mg/kg/timme.

Genom att registrera fem patienter vid varje dos kommer vi att kunna definiera farmakokinetiken och sederingsprofilen exakt för var och en. För att bestämma farmakokinetiken för ketamin kommer blodprover att tas för att bestämma serumkoncentrationen av ketamin och dess primära metabolit, norketamin. Helblodsprov på 400 ul kommer att erhållas via tillgänglig venös eller arteriell kateter. Om ingen kateter är tillgänglig kan blodet erhållas via hälsticka enligt gällande PICU-standarder. Serumprov kommer att tas strax innan ketamininfusionen påbörjas, sex timmar efter att infusionen påbörjats och tolv timmar efter att infusionen påbörjats. Tre ytterligare prov kommer att tas två, fyra och sex timmar efter att infusionen avbrutits. Om man antar en öppen modell med en fack och första ordningens eliminering kommer följande parametrar att uppskattas: Plasmakoncentration, distributionsvolym, eliminationshastighet, halveringstid, dos och steady state-koncentration. Halveringstiden för eliminering kommer att bestämmas från lutningen av den bästa koncentrationen mot tiden efter avbrytande av ketamininfusionen. Ketamin och norketamin kommer att analyseras med en kvalificerad LC-MS/MS-metod.

Under hela studien kommer patienter att övervakas för biverkningar. Skulle patienten utveckla några biverkningar som inte är relaterade till deras nuvarande medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till illamående, kräkningar, hypotoni, högt blodtryck, takykardi, skakningar, ökad tonus i extremiteter, kramper, hjärtarytmier och/eller hallucinationer som inte kan vara annorlunda förklaras av det aktuella medicinska tillståndet, kommer ketamininfusionen att avbrytas. Serumprover för elimineringshalveringstid kommer att tas två, fyra och sex timmar efter att infusionen avbrutits.