Farmakokinetikk av lavdose ketamininfusjon

Bakgrunn:

Det har vært en økende bevissthet om behovet for adekvat sedasjon og analgesi hos kritisk syke pediatriske pasienter. Valgene av behandling for smerte er mange, men på ICU brukes parenterale opioider mest. Ved ekvipotente doser gir alle mu-agonist-opioider (morfin, fentanyl, meperidin og kodein) lignende fysiologiske effekter og bivirkninger. Opioider kan forårsake hypoventilasjon, hypotensjon, forstoppelse og kan forårsake urinretensjon. Pasienter som får kontinuerlige opioidinfusjoner opplever ikke bare disse fysiologiske bivirkningene, men også bivirkningene av avhengighet, toleranse og abstinens. Disse sistnevnte bivirkningene kompliserer ofte medisinske problemer og bidrar til lengre innleggelser på intensivavdelingen.

Det er mange artikler som tar for seg problemet med opioidtoleranse, avhengighet og abstinens. Til tross for gjentatte forsøk er toleransemekanismen fortsatt uklar. Nåværende in vitro og in vivo undersøkelser fokuserer på fem teorier om opioidtoleranse: reseptor nedregulering, desensibilisering, internalisering, alternativ kobling og funksjonell antagonisme. Nyere studier tyder på at reseptornedregulering ikke er hovedmekanismen in vivo. Desensibilisering ved reseptoravkobling, reseptorinternalisering og økt alternativ kobling til stimulerende G-proteiner har vist seg å være klinisk ubetydelig. Imidlertid ser funksjonell antagonisme av opioideffektene ut til å være klinisk viktigst. Denne funksjonelle antagonismen medieres av aktivering av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer, oppregulering av adenylylcyklase og nitrogenoksidsyntase. Legemidler som blokkerer disse mekanismene er lovende i behandlingen av opioidtoleranse. Tallrike in vivo-studier har fokusert på blokkering av NMDA-reseptoren. Studier på dyr har vist en reduksjon i utviklingen av opioidtoleranse når NMDA-antagonister brukes. Denne effekten har blitt eskalert til neste undersøkelsesnivå ettersom flere saksrapporter for voksne og randomiserte kontrollerte studier viser at pasienter som får små, sub-anestetiske doser av ketamin reagerer med en påfølgende dramatisk reduksjon i opioidbehovet. Dosene av ketamin som brukes i disse kasusrapportene varierer, fra 1 mg/kg/24 timer (0,04 mg/kg/time), til 0,1 mg/kg/time. Bell gjennomgikk nylig fire randomiserte kontrollerte studier på kreftpasienter som fikk ketamin som adjuvans til opioider mot smerte. Dosering og rute for ketamin varierte mellom forsøkene. Han konkluderte forsiktig med at det er løfte om potensiell effekt av ketamin som adjuvans til opioider for kreftsmerter. En annen gjennomgang rapporterte at samtidig administrering av ketamin reduserte smerte, smertestillende forbruk, og i noen studier begge deler. Suresh og Anand rapporterer anekdotisk med 0,2 mg/kg/time-0,5 mg/kg/time hos barn med et påfølgende redusert behov for å øke morfininfusjonshastigheten.

En del av vanskeligheten med å bestemme en passende pediatrisk dose er mangelen på kliniske studier som evaluerer ketamin som adjuvans til opioider hos barn. Det har vært mange forsøk hos voksne for å evaluere effekten av å legge ketamin til opioider for å forbedre smertebehandlingen. Mange av disse studiene ble gjennomgått av Subraminiam. Av de femtisyv studiene som ble gjennomgått, brukte bare syv kontinuerlig infusjon IV ketamin i tillegg til opioider. Av disse syv studiene rapporterte fire signifikant forbedret analgesi ved tilsetning av ketamin. Av de femtisyv studiene var det bare fire som evaluerte ketamin som en adjuvans til opioider hos barn. Alle disse studiene evaluerte postoperativ smertekontroll og bare én brukte kontinuerlig infusjon av ketamin. Av de fire viste bare én, som evaluerte preoperativ ketaminadministrasjon, bedring i smertekontroll.

I fremtiden forventer vi å gjennomføre en randomisert, blindet, placebokontrollert studie for å evaluere effekten av lavdose ketamin på utviklingen av opioidtoleranse. Imidlertid er det ingen standardisert dose ketamin for denne rollen. Målet med denne fase I-studien er å etablere en dose av kontinuerlig infusjon av ketamin som skal brukes i fremtidige studier, og å fremme de farmakokinetiske detaljene til ketamin som en kontinuerlig infusjon ved denne dosen. Det er foreløpig ingen data som beskriver farmakokinetikken til lavdose ketamin hos barn. Disse detaljene vil inkludere plasmakonsentrasjon, eliminasjonshastighet og halveringstid for ketamin og dets primære metabolitt norketamin. I tillegg til å utvide tilgjengelige data om ketamin, kan denne informasjonen være nyttig i fremtidige studier. Det er rapportert at ketamin forårsaker sedasjon hos barn ved serumnivåer på 1 til 1,5 ug/ml, og at det ved nivåer mindre enn 0,5 ug/ml ikke er sedative effekter. Det kan antas at ved nivåer mindre enn 1 ug/ml er ketamin ikke-sederende, men dette er ikke testet.

Mens opioider betraktes som et smertestillende middel, har de også beroligende egenskaper og er ofte førstelinjemedikamentet for sedasjon på pediatriske intensivavdelinger, selv når ekte analgesi ikke er nødvendig. Fentanyl brukes ofte på pediatrisk intensivavdeling ved Children's Medical Center Dallas for sedasjon/analgesi av pasienter som trenger mekanisk ventilasjon. En fremtidig studie vil bruke prosent økning i fentanyldose som et mål på toleranse. Pasienter vil få ketamin eller placebo, i tillegg til fentanylinfusjonen som er standardbehandlingen for sedasjon på pediatrisk intensivavdeling. Fentanylinfusjonen vil bli titrert i henhold til standard behandling, med tilsetning av midazolam etter det primære teamets skjønn, for å opprettholde tilstrekkelig sedasjon. Etter hvert som toleranse utvikler seg, bør det være en økning i fentanyldosen for å opprettholde den samme kliniske effekten. Hvis ketamin hemmer utviklingen av toleranse, bør ketamingruppen forbli tilstrekkelig sedert med en mindre prosentvis økning i fentanyl. For at sedasjon skal være et gyldig tiltak i denne omstendigheten, må det være kjent at ketamindosen som ble brukt i seg selv var ikke-sederende.

Hensikten med denne studien er å bestemme de beroligende egenskapene og farmakokinetikken til flere lavdose ketaminregimer. Ved å bestemme den beroligende profilen til ketamin ved disse dosene, vil vi være i stand til nøyaktig å definere lavdose ketamin som en dose som er ikke-sederende.

Hypotese:

Hos PICU-pasienter, i alderen 3 år til 18 år som får kontinuerlige fentanylinfusjoner og/eller benzodiazepininfusjoner for mekanisk ventilasjon, vil lavdose ketamin ikke forårsake en økning i sedasjon fra baseline.

Studere design:

Dette vil være en fase I-studie som evaluerer ketamin i forskjellige doser for farmakokinetikk og effekten av oversedasjon (sedasjon økte betydelig fra baseline definert som en sekspunktsendring) i henhold til COMFORT-skåren. COMFORT-skåren er en objektiv skala utviklet for å måle nød hos pediatriske kritiske omsorgspasienter. Bruken til å forutsi optimal sedasjon for mekanisk ventilerte pasienter har blitt validert.

Vi vil registrere pasienter innlagt på Pediatrisk Intensive Care Unit ved Children's Medical Center Dallas for respirasjonssvikt som krever intubasjon og mekanisk ventilasjon. PICU ved Children's Medical Center er en 44 sengers intensivavdeling som tar inn pasienter med et bredt spekter av medisinske problemer. I 2005 var det 118 pasienter innlagt med primærdiagnosene respirasjonssvikt. Ytterligere 147 pasienter hadde sekundærdiagnoser med respirasjonssvikt. Vi regner med å registrere 15 pasienter i løpet av ett år.

Når pasienter er registrert, vil COMFORT-skåren administreres av pleiepersonell hver fjerde time. Når pasienten har hatt skårer på sytten til tjueseks ved to påfølgende anledninger, uten behov for endring av sedasjonsregime, vil de anses som optimalt sederte. På dette tidspunktet vil en ketamininfusjon bli initiert per standard infusjonspumpe. Ketamin vil bli administrert som en infusjon i tolv timer. Ketamindosene som skal administreres er innenfor doseringsområdet for ketamin brukt i tidligere litteratur. Det oppleves at disse dosene er ikke-sederende. De første fem pasientene som ble registrert vil få ketamin i en dose på 0,01 mg/kg/time. COMFORT-poengsummen vil fortsette å administreres hver fjerde time i de tolv timene mens pasienten mottar ketamininfusjonen. Hvis COMFORT-skåren er mindre enn sytten, anses pasienten som oversedert, og medisinjusteringer vil bli foretatt av primærteamet. Ketamininfusjonen vil fortsette, men fentanyl- og/eller midazolamdosen vil bli justert i henhold til primærhelseteamet. Hvis COMFORT-skåren er mer enn tjueseks, anses pasienten som undersedert og vil kreve medisinjusteringer. Ketamininfusjonen vil ikke bli endret, men fentanyl og/eller midazolam vil bli justert i henhold til primærhelseteamet. COMFORT-poengsummen gjentas én time etter alle medisinbytter.

Hvis COMFORT-poengsummen stemmer overens med optimal sedasjon, vil ingen medisinendring bli gjort. Hvis, etter primærteamets oppfatning, pasientene krever et nivå av sedasjon som resulterer i en COMFORT-score lavere enn 17, vil denne pasienten bli fjernet fra studien. Alle pasienter som trenger endring i fentanyl- eller midazolam-infusjonen vil bli fjernet fra studien. Om mulig vil ketamininfusjonen fullføres og serumnivået trekkes, men pasienten vil ikke inkluderes i sedasjonsdelen av studien.

Før vi registrerer pasienter ved neste dose, vil vi sørge for at alle serumnivåer er mindre enn 1 ug/ml. Hvis nivåene er tilfredsstillende, vil registreringen begynne ved neste dose. Dosene som skal studeres er 0,01 mg/kg/time, 0,1 mg/kg/time og 0,5 mg/kg/time.

Ved å registrere fem pasienter ved hver dose, vil vi kunne definere farmakokinetikken og sedasjonsprofilen nøyaktig for hver. For å bestemme farmakokinetikken til ketamin, vil det bli tatt blodprøver for å bestemme serumkonsentrasjonen av ketamin og dets primære metabolitt, norketamin. Fullblodsprøver på 400 ul vil bli tatt via tilgjengelig venøst ​​eller arterielt kateter. Hvis intet kateter er tilgjengelig, kan blodet fås via hælpinne i henhold til gjeldende PICU-standarder. Serumprøver vil bli tatt rett før start av ketamininfusjonen, seks timer etter start av infusjonen og tolv timer etter start av infusjonen. Tre ekstra prøver vil bli tatt to, fire og seks timer etter avsluttet infusjon. Forutsatt en ett-kompartment åpen modell og førsteordens eliminering vil følgende parametere bli estimert: Plasmakonsentrasjon, distribusjonsvolum, eliminasjonshastighet, halveringstid, dose og steady state-konsentrasjon. Eliminasjonshalveringstiden vil bli bestemt ut fra stigningen til best-fit-konsentrasjonen versus tidsdiagrammet etter seponering av ketamininfusjonen. Ketamin og norketamin vil bli analysert med en kvalifisert LC-MS/MS-metode.

Gjennom hele studien vil pasientene bli overvåket for uønskede hendelser. Skulle pasienten utvikle bivirkninger som ikke er relatert til deres nåværende medisinske tilstand, inkludert men ikke begrenset til kvalme, oppkast, hypotensjon, hypertensjon, takykardi, skjelving, økt tonus i ekstremiteter, anfall, hjertearytmier og/eller hallusinasjoner som ikke kan være annerledes forklart av den nåværende medisinske tilstanden, vil ketamininfusjonen avbrytes. Serumprøver for eliminasjonshalveringstid vil bli tatt to, fire og seks timer etter seponering av infusjonen.