Pienen annoksen ketamiini-infuusion farmakokinetiikka

Tausta:

On ollut yhä enemmän tietoisuutta riittävän sedaation ja analgesian tarpeesta kriittisesti sairailla lapsipotilailla. Kivun hoitovaihtoehtoja on lukuisia, mutta lasten teho-osastolla käytetään yleisimmin parenteraalisia opioideja. Ekvipotenteilla annoksilla kaikki mu-agonistiopioidit (morfiini, fentanyyli, meperidiini ja kodeiini) tuottavat samanlaisia ​​fysiologisia vaikutuksia ja sivuvaikutuksia. Opioidit voivat aiheuttaa hypoventilaatiota, hypotensiota, ummetusta ja voivat aiheuttaa virtsan kertymistä. Jatkuvaa opioidi-infuusiota saavat potilaat kokevat näiden fysiologisten sivuvaikutusten lisäksi myös riippuvuuden, sietokyvyn ja vetäytymisen sivuvaikutuksia. Nämä viimeksi mainitut sivuvaikutukset vaikeuttavat usein lääketieteellisiä ongelmia ja pidentävät tehohoitoon pääsyä.

On olemassa lukuisia artikkeleita, jotka käsittelevät opioiditoleranssia, -riippuvuutta ja -vieroitusongelmaa. Toistuvista yrityksistä huolimatta suvaitsevaisuuden mekanismi on edelleen epäselvä. Nykyiset in vitro ja in vivo -tutkimukset keskittyvät viiteen opioiditoleranssin teoriaan: reseptorin heikkeneminen, desensibilisaatio, internalisaatio, vaihtoehtoinen kytkentä ja toiminnallinen antagonismi. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että reseptorin heikkeneminen ei ole päämekanismi in vivo. Desensibilisaatio reseptorin irrottamisella, reseptorin internalisaatio ja lisääntynyt vaihtoehtoinen kytkentä stimuloiviin G-proteiineihin on osoitettu olevan kliinisesti merkityksettömiä. Opioidivaikutusten toiminnallinen antagonismi näyttää kuitenkin olevan kliinisesti tärkein. Tätä toiminnallista antagonismia välittää N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorien aktivaatio, adenylyylisyklaasin ja typpioksidisyntaasin säätely. Näitä mekanismeja estävät lääkkeet ovat lupaavia opioiditoleranssin hoidossa. Lukuisat in vivo -tutkimukset ovat keskittyneet NMDA-reseptorin salpaamiseen. Eläintutkimukset ovat osoittaneet opioiditoleranssin kehittymisen vähenevän, kun NMDA-antagonisteja käytetään. Tämä vaikutus on eskaloitunut seuraavalle tutkimuksen tasolle, kun useat aikuisten tapausraportit ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittavat, että potilaat, jotka saavat pieniä, anestesiaa pienempiä annoksia ketamiinia, reagoivat opioiditarpeen dramaattiseen vähenemiseen. Näissä tapausraporteissa käytetyt ketamiinin annokset vaihtelevat 1 mg/kg/24 tuntia (0,04 mg/kg/h) 0,1 mg/kg/tunti. Bell arvioi äskettäin neljä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta syöpäpotilailla, jotka saivat ketamiinia kivun hoitoon opioidien adjuvanttina. Ketamiinin annostus ja reitti vaihtelivat kokeiden välillä. Hän päätteli varovaisesti, että ketamiinin potentiaalinen tehokkuus opioidien adjuvanttina syöpäkipujen hoitoon on lupaava. Toisessa katsauksessa kerrottiin, että ketamiinin samanaikainen käyttö vähensi kipua, kipulääkkeiden kulutusta ja joissakin tutkimuksissa molempia. Suresh ja Anand raportoivat anekdoottisesti käyttämällä 0,2 mg/kg/h - 0,5 mg/kg/h lapsilla, joiden seurauksena tarve nostaa morfiinin infuusionopeutta on vähentynyt.

Osa vaikeuksia sopivan lasten annoksen määrittämisessä on sellaisten kliinisten tutkimusten puute, joissa ketamiinia olisi arvioitu opioidien adjuvanttina lapsilla. Aikuisilla on ollut lukuisia yrityksiä arvioida ketamiinin lisäämisen vaikutusta opioideihin kivunhallinnan parantamiseksi. Subraminiam arvioi monia näistä tutkimuksista. Tarkastetuista 57 tutkimuksesta vain seitsemässä käytettiin jatkuvaa IV ketamiinia opioidien lisäksi. Näistä seitsemästä tutkimuksesta neljä raportoi merkittävästi parantunutta analgesiaa ketamiinin lisäämisellä. Viidestäkymmenestäseitsemästä tutkimuksesta vain neljä arvioi ketamiinia opioidien adjuvanttina lapsilla. Kaikissa näissä tutkimuksissa arvioitiin leikkauksen jälkeistä kivunhallintaa ja vain yksi käytti jatkuvaa ketamiinia. Neljästä vain yksi, joka arvioi ennen leikkausta ketamiinin antoa, osoitti paranemista kivunhallinnassa.

Tulevaisuudessa odotamme suorittavamme satunnaistetun, sokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen arvioidaksemme pienen annoksen ketamiinin vaikutusta opioiditoleranssin kehittymiseen. Tähän rooliin ei kuitenkaan ole standardoitua ketamiiniannosta. Tämän vaiheen I kokeen tavoitteena on määrittää jatkuvan infuusion ketamiiniannos, jota käytetään tulevissa tutkimuksissa, ja kehittää ketamiinin farmakokineettisiä yksityiskohtia jatkuvana infuusiona tällä annoksella. Tällä hetkellä ei ole olemassa tietoja, jotka kuvaavat pieniannoksisen ketamiinin farmakokinetiikkaa lapsilla. Nämä tiedot sisältävät ketamiinin ja sen ensisijaisen metaboliitin norketamiinin plasmapitoisuuden, eliminaationopeuden ja puoliintumisajan. Ketamiinia koskevien saatavilla olevien tietojen laajentamisen lisäksi tästä tiedosta voi olla hyötyä tulevissa tutkimuksissa. On raportoitu, että ketamiini aiheuttaa sedaatiota lapsilla seerumipitoisuuksilla 1–1,5 ug/ml ja että alle 0,5 ug/ml tasoilla ei ole rauhoittavia vaikutuksia. Voidaan olettaa, että alle 1 ug/ml ketamiini ei ole rauhoittava, mutta tätä ei ole testattu.

Opioideja pidetään kipulääkkeinä, mutta niillä on myös rauhoittavia ominaisuuksia, ja ne ovat usein ensisijainen sedaativa lääke lasten teho-osastolla, vaikka todellista kivunlievitystä ei tarvita. Fentanyyliä käytetään usein Lasten lääketieteellisen keskus Dallasin lasten teho-osastolla mekaanista ventilaatiota tarvitsevien potilaiden rauhoittamiseen/kivunlievitykseen. Tulevassa tutkimuksessa käytetään fentanyyliannoksen prosentuaalista lisäystä sietokyvyn mittana. Potilaat saisivat ketamiinia tai lumelääkettä fentanyyli-infuusion lisäksi, joka on lasten teho-osaston rauhoittavan hoidon standardi. Fentanyyli-infuusio titrataan hoidon standardin mukaisesti, ja midatsolaamia lisätään ensisijaisen ryhmän harkinnan mukaan riittävän sedaation ylläpitämiseksi. Toleranssin kehittyessä fentanyyliannosta tulee suurentaa saman kliinisen vaikutuksen säilyttämiseksi. Jos ketamiini estää toleranssin kehittymistä, ketamiiniryhmän tulee pysyä riittävän rauhoittuneena fentanyylin pienemmällä prosentilla. Jotta sedaatio olisi pätevä toimenpide tässä tilanteessa, olisi tiedettävä, että käytetty ketamiiniannos ei itsessään ollut rauhoittava.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää useiden pieniannoksisten ketamiinihoitojen sedatiiviset ominaisuudet ja farmakokinetiikka. Määrittämällä ketamiinin rauhoittava profiili näillä annoksilla pystymme määrittelemään tarkasti pieniannoksisen ketamiinin annokseksi, joka ei ole rauhoittava.

Hypoteesi:

PICU-potilailla, 3–18-vuotiaat ja jotka saavat jatkuvaa fentanyyli- ja/tai bentsodiatsepiini-infuusiota mekaaniseen ventilaatioon, pieniannoksinen ketamiini ei lisää sedaatiota lähtötasosta.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on vaiheen I koe, jossa arvioidaan ketamiinin eri annoksilla farmakokinetiikkaa ja ylisedaatiovaikutusta (sedaatio lisääntyi merkittävästi lähtötasosta, joka määritellään kuuden pisteen muutokseksi) COMFORT-pistemäärän mukaan. COMFORT-pistemäärä on objektiivinen asteikko, joka on kehitetty mittaamaan lasten tehohoidon potilaiden ahdistusta. Sen käyttö optimaalisen sedaation ennustamisessa mekaanisesti ventiloiduille potilaille on validoitu.

Otamme potilaat lastenlääkärikeskuksen Dallasin lasten tehohoitoon intubaatiota ja koneellista ventilaatiota vaativan hengitysvajauksen vuoksi. Lastenlääkärikeskuksen PICU on 44 hengen teho-osasto, joka ottaa vastaan ​​potilaita, joilla on monenlaisia ​​lääketieteellisiä ongelmia. Vuonna 2005 hoitoon otettiin 118 potilasta, joilla oli ensisijainen hengitysvajausdiagnoosi. Toisella 147 potilaalla oli toissijainen hengitysvajausdiagnoosi. Odotamme ottavan mukaan 15 potilasta vuoden aikana.

Kun potilaat on otettu mukaan, hoitohenkilökunta antaa COMFORT-pisteen neljän tunnin välein. Kun potilaalla on ollut kahdessa peräkkäisessä tilanteessa pisteet 17–26 ilman, että sedaatiohoitoa tarvitsee muuttaa, hänet katsotaan optimaalisesti rauhoitetuiksi. Tällä hetkellä ketamiini-infuusio aloitetaan tavallisella infuusiopumpulla. Ketamiinia annetaan infuusiona 12 tunnin ajan. Annettavat ketamiiniannokset ovat aikaisemmassa kirjallisuudessa käytetyn ketamiinin annosalueella. Tuntuu, että nämä annokset eivät ole rauhoittavia. Ensimmäiset viisi potilasta saavat ketamiinia 0,01 mg/kg/tunti. COMFORT-pistemäärää jatketaan neljän tunnin välein 12 tunnin ajan, kun potilas saa ketamiini-infuusion. Jos COMFORT-pistemäärä on alle seitsemäntoista, potilaan katsotaan olevan liian rauhoittunut, ja ensisijainen ryhmä tekee lääkityksen säädöt. Ketamiini-infuusio jatkuu, mutta fentanyylin ja/tai midatsolaamin annosta muutetaan perusterveydenhuollon tiimin mukaan. Jos COMFORT-pistemäärä on yli kaksikymmentäkuusi, potilaan katsotaan olevan alirahoittunut ja hänen on muutettava lääkitystä. Ketamiini-infuusiota ei vaihdeta, mutta fentanyyliä ja/tai midatsolaamia säädetään perusterveydenhuoltotiimin mukaan. COMFORT-pistemäärä toistetaan tunnin kuluttua kaikista lääkitysvaihdoista.

Jos COMFORT-pistemäärä on yhdenmukainen optimaalisen sedaation kanssa, lääkitykseen ei tehdä muutoksia. Jos potilaat ensisijaisen tiimin mielestä tarvitsevat sedaatiotasoa, jonka COMFORT-pistemäärä on alle 17, potilas poistetaan tutkimuksesta. Kaikki potilaat, jotka tarvitsevat muutosta fentanyyli- tai midatsolaami-infuusion suhteen, poistetaan tutkimuksesta. Mikäli mahdollista, ketamiini-infuusio suoritetaan loppuun ja seerumipitoisuudet mitataan, mutta potilasta ei oteta mukaan tutkimuksen sedaatioon.

Ennen kuin otamme potilaat mukaan seuraavaan annokseen, varmistamme, että kaikki seerumipitoisuudet ovat alle 1 ug/ml. Jos tasot ovat tyydyttäviä, rekisteröinti alkaa seuraavasta annoksesta. Tutkittavat annokset ovat 0,01 mg/kg/h, 0,1 mg/kg/h ja 0,5 mg/kg/h.

Rekisteröimällä viisi potilasta jokaiselle annokselle pystymme määrittelemään tarkasti kunkin annoksen farmakokinetiikan sekä sedaaatioprofiilin. Ketamiinin farmakokinetiikan määrittämiseksi otetaan verinäytteitä ketamiinin ja sen ensisijaisen metaboliitin, norketamiinin seerumipitoisuuden määrittämiseksi. 400 ul:n kokoverinäytteet otetaan saatavilla olevan laskimo- tai valtimokatetrin kautta. Jos katetria ei ole saatavilla, veri voidaan ottaa kantapään avulla nykyisten PICU-standardien mukaisesti. Seeruminäytteet otetaan juuri ennen ketamiini-infuusion aloittamista, kuusi tuntia infuusion aloittamisen jälkeen ja 12 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Kolme lisänäytettä otetaan kahden, neljän ja kuuden tunnin kuluttua infuusion lopettamisesta. Olettaen yksiosastoinen avoin malli ja ensimmäisen asteen eliminaatio, seuraavat parametrit arvioidaan: plasmapitoisuus, jakautumistilavuus, eliminaationopeus, puoliintumisaika, annos ja vakaan tilan pitoisuus. Eliminaation puoliintumisaika määritetään ketamiini-infuusion lopettamisen jälkeen parhaiten sopivan pitoisuuden kaltevuuden ja ajan funktiona. Ketamiini ja norketamiini analysoidaan käyttämällä hyväksyttyä LC-MS/MS-menetelmää.

Koko tutkimuksen ajan potilaita seurataan haittatapahtumien varalta. Jos potilaalle ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät liity hänen nykyiseen sairauteensa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, kohonnut verenpaine, takykardia, vapina, kohonnut raajojen sävy, kohtaukset, sydämen rytmihäiriöt ja/tai hallusinaatiot, jotka eivät voi olla toisin Ketamiini-infuusio lopetetaan nykyisen sairauden vuoksi. Seeruminäytteet eliminaation puoliintumisajan mittaamiseksi otetaan kahden, neljän ja kuuden tunnin kuluttua infuusion lopettamisesta.