Farmakokinetika infuze nízké dávky ketaminu

Pozadí:

Zvyšuje se povědomí o potřebě adekvátní sedace a analgezie u kriticky nemocných dětských pacientů. Možnosti léčby bolesti jsou četné, ale na dětské JIP se nejčastěji používají parenterální opioidy. Při ekvipotentních dávkách mají všechny mu agonistické opioidy (morfin, fentanyl, meperidin a kodein) podobné fyziologické účinky a vedlejší účinky. Opioidy mohou způsobit hypoventilaci, hypotenzi, zácpu a mohou způsobit zadržování moči. Pacienti, kteří dostávají kontinuální infuze opioidů, pociťují nejen tyto fyziologické vedlejší účinky, ale také vedlejší účinky závislosti, tolerance a abstinenčních příznaků. Tyto posledně jmenované vedlejší účinky často komplikují zdravotní problémy a přispívají k delším hospitalizacím na JIP.

Existuje mnoho článků zabývajících se problémem tolerance, závislosti a abstinenčního syndromu na opiáty. Přes opakované úsilí zůstává mechanismus tolerance nejasný. Současné in-vitro a in-vivo výzkumy se zaměřují na pět teorií opioidní tolerance: receptorovou down-regulaci, desenzibilizaci, internalizaci, alternativní spojení a funkční antagonismus. Nedávné studie naznačují, že down-regulace receptoru není hlavním mechanismem in vivo. Bylo prokázáno, že desenzibilizace decouplingem receptoru, internalizací receptoru a zvýšenou alternativní vazbou na stimulační G-proteiny jsou klinicky nevýznamné. Nicméně funkční antagonismus účinků opioidů se zdá být klinicky nejdůležitější. Tento funkční antagonismus je zprostředkován aktivací N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, up-regulací adenylyl cyklázy a syntázy oxidu dusnatého. Léky blokující tyto mechanismy jsou slibné v léčbě opioidní tolerance. Četné studie in vivo se zaměřily na blokování receptoru NMDA. Studie na zvířatech prokázaly snížení rozvoje opioidní tolerance při použití antagonistů NMDA. Tento účinek byl eskalován na další úroveň zkoumání, protože několik kazuistik dospělých a randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo, že pacienti dostávající malé subanestetické dávky ketaminu reagují s následným dramatickým poklesem potřeby opioidů. Dávky ketaminu použité v těchto kazuistikách se liší, od 1 mg/kg/24 hodin (0,04 mg/kg/h) do 0,1 mg/kg/h. Bell nedávno zhodnotil čtyři randomizované kontrolované studie u pacientů s rakovinou, kteří dostávali ketamin jako adjuvans k opioidům proti bolesti. Dávkování a cesta ketaminu se mezi studiemi lišily. Opatrně došel k závěru, že potenciální účinnost ketaminu jako adjuvans k opioidům při rakovinové bolesti je slibná. Další přehled uvádí, že společné podávání ketaminu snižuje bolest, spotřebu analgetik a v některých studiích obojí. Suresh a Anand anekdoticky uvádějí použití 0,2 mg/kg/h-0,5mg/kg/h u dětí s výslednou sníženou potřebou eskalovat rychlost infuze morfinu.

Část obtíží při stanovení vhodné pediatrické dávky spočívá v nedostatku klinických studií hodnotících ketamin jako adjuvans k opioidům u dětí. U dospělých byly provedeny četné pokusy zhodnotit účinek přidání ketaminu k opioidům ke zlepšení zvládání bolesti. Mnoho z těchto studií bylo přezkoumáno společností Subraminiam. Z padesáti sedmi zkoumaných studií pouze sedm použilo kromě opioidů kontinuální infuzi IV ketaminu. Z těchto sedmi studií čtyři uváděly významně zlepšenou analgezii přidáním ketaminu. Z padesáti sedmi studií pouze čtyři hodnotily ketamin jako adjuvans k opioidům u dětí. Všechny tyto studie hodnotily kontrolu pooperační bolesti a pouze jedna používala kontinuální infuzi ketaminu. Ze čtyř pouze jeden, hodnotící předoperační podání ketaminu, ukázal zlepšení kontroly bolesti.

V budoucnu předpokládáme provedení randomizované, zaslepené, placebem kontrolované studie k vyhodnocení účinku nízké dávky ketaminu na rozvoj tolerance k opioidům. Pro tuto roli však neexistuje žádná standardizovaná dávka ketaminu. Cílem této studie fáze I je stanovit dávku ketaminu pro kontinuální infuzi, která se má použít v budoucích studiích, a prohloubit farmakokinetické detaily ketaminu jako kontinuální infuze v této dávce. V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje popisující farmakokinetiku nízké dávky ketaminu u dětí. Tyto podrobnosti zahrnují plazmatickou koncentraci, rychlost eliminace a poločas ketaminu a jeho primárního metabolitu norketaminu. Kromě rozšíření dostupných údajů o ketaminu by tyto informace mohly být užitečné v budoucích studiích. Bylo hlášeno, že ketamin způsobuje sedaci u dětí při sérových hladinách 1 až 1,5 ug/ml a že při hladinách nižších než 0,5 ug/ml nedochází k žádným sedativním účinkům. Lze předpokládat, že při hladinách nižších než 1 ug/ml je ketamin nesedativní, ale toto nebylo testováno.

Zatímco opioidy jsou považovány za analgetika, mají také sedativní vlastnosti a jsou často lékem první volby pro sedaci na dětských JIP, i když není vyžadována skutečná analgezie. Fentanyl se často používá na dětské JIP v Dětském lékařském centru Dallas pro sedaci/analgezii pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci. Budoucí studie by jako měřítko tolerance použila procentuální zvýšení dávky fentanylu. Pacienti by dostávali ketamin nebo placebo, navíc k infuzi fentanylu, která je standardem péče o sedaci na dětské JIP. Infuze fentanylu by se titrovala podle standardní péče s přidáním midazolamu podle uvážení primáře, aby se udržela adekvátní sedace. S rozvojem tolerance by se měla zvýšit dávka fentanylu, aby byl zachován stejný klinický účinek. Pokud ketamin inhibuje rozvoj tolerance, pak by ketaminová skupina měla zůstat adekvátně sedativní s menším procentem zvýšení fentanylu. Aby sedace byla za těchto okolností platným opatřením, muselo by být známo, že použitá dávka ketaminu sama o sobě nesedativní.

Účelem této studie je určit sedativní vlastnosti a farmakokinetiku několika režimů s nízkou dávkou ketaminu. Stanovením sedativního profilu ketaminu v těchto dávkách budeme schopni přesně definovat nízkou dávku ketaminu jako dávku, která není sedativní.

Hypotéza:

U pacientů s PICU ve věku 3 až 18 let, kteří dostávají kontinuální infuze fentanylu a/nebo infuze benzodiazepinu k mechanické ventilaci, nezpůsobí nízká dávka ketaminu zvýšení sedace oproti výchozí hodnotě.

Studovat design:

Půjde o studii fáze I hodnotící farmakokinetiku ketaminu v různých dávkách a účinek nadměrné sedace (útlum významně vzrostl oproti výchozí hodnotě definované jako šestibodová změna) podle skóre COMFORT. Skóre COMFORT je objektivní škála vyvinutá pro měření úzkosti u pediatrických pacientů v intenzivní péči. Jeho použití při predikci optimální sedace u mechanicky ventilovaných pacientů bylo ověřeno.

Budeme zařazovat pacienty přijaté na dětskou jednotku intenzivní péče v Dětském lékařském centru Dallas pro respirační selhání vyžadující intubaci a mechanickou ventilaci. PICU v dětském lékařském centru je 44 lůžková JIP, která přijímá pacienty s širokou škálou zdravotních problémů. V roce 2005 bylo přijato 118 pacientů s primární diagnózou respiračního selhání. Dalších 147 pacientů mělo sekundární diagnózu respiračního selhání. Předpokládáme zařazení 15 pacientů v průběhu jednoho roku.

Jakmile jsou pacienti zapsáni, skóre COMFORT bude sdělováno ošetřovatelským personálem každé čtyři hodiny. Když má pacient skóre sedmnáct až dvacet šest při dvou po sobě jdoucích příležitostech, bez nutnosti změny sedačního režimu, bude považován za optimálně sedativního. V tomto okamžiku bude zahájena infuze ketaminu pomocí standardní infuzní pumpy. Ketamin bude podáván jako infuze po dobu dvanácti hodin. Dávky ketaminu, které mají být podávány, jsou v rozmezí dávek ketaminu používaného v předchozí literatuře. Zdá se, že tyto dávky nejsou sedativní. Prvních pět zařazených pacientů bude dostávat ketamin v dávce 0,01 mg/kg/hod. Skóre COMFORT bude nadále podáváno každé čtyři hodiny po dobu dvanácti hodin, dokud pacient dostává infuzi ketaminu. Pokud je skóre COMFORT nižší než sedmnáct, pacient je považován za nadměrně sedativního a primární tým provede úpravu medikace. Infuze ketaminu bude pokračovat, ale dávka fentanylu a/nebo midazolamu bude upravena podle týmu primární péče. Pokud je skóre COMFORT vyšší než dvacet šest, je pacient považován za podsedavého a bude vyžadovat úpravu medikace. Ketaminová infuze se nezmění, ale fentanyl a/nebo midazolam se upraví podle týmu primární péče. Skóre COMFORT se bude opakovat jednu hodinu po všech změnách medikace.

Pokud je skóre COMFORT konzistentní s optimální sedací, nebudou provedeny žádné změny v medikaci. Pokud podle názoru primárního týmu pacienti vyžadují úroveň sedace vedoucí ke skóre COMFORT nižším než 17, bude pacient ze studie vyřazen. Každý pacient, který vyžaduje změnu infuze fentanylu nebo midazolamu, bude ze studie vyřazen. Pokud je to možné, infuze ketaminu bude dokončena a sérové ​​hladiny budou odebrány, ale pacient nebude zařazen do sedativní části studie.

Před zařazením pacientů na další dávku zajistíme, aby všechny sérové ​​hladiny byly nižší než 1 ug/ml. Pokud jsou hladiny uspokojivé, registrace začne s další dávkou. Dávky, které mají být studovány, jsou 0,01 mg/kg/h, 0,1 mg/kg/h a 0,5 mg/kg/h.

Zařazením pěti pacientů do každé dávky budeme schopni u každého přesně definovat farmakokinetiku i profil sedace. Za účelem stanovení farmakokinetiky ketaminu budou odebrány vzorky krve pro stanovení sérové ​​koncentrace ketaminu a jeho primárního metabolitu, norketaminu. Vzorky plné krve o objemu 400 ul budou odebrány pomocí dostupného žilního nebo arteriálního katétru. Pokud není k dispozici žádný katétr, lze krev získat pomocí patní tyčinky podle současných standardů PICU. Vzorky séra budou odebrány těsně před zahájením infuze ketaminu, šest hodin po zahájení infuze a dvanáct hodin po zahájení infuze. Tři další vzorky budou odebrány dvě, čtyři a šest hodin po přerušení infuze. Za předpokladu jednokompartmentového otevřeného modelu a eliminace prvního řádu budou odhadnuty následující parametry: Plazmatická koncentrace, distribuční objem, rychlost eliminace, poločas, dávka a koncentrace v ustáleném stavu. Eliminační poločas bude určen ze sklonu grafu nejvhodnější koncentrace versus čas po přerušení infuze ketaminu. Ketamin a norketamin budou analyzovány pomocí kvalifikované metody LC-MS/MS.

V průběhu studie budou pacienti sledováni z hlediska nežádoucích účinků. Pokud by se u pacienta rozvinuly jakékoli nežádoucí příhody, které nesouvisejí s jeho aktuálním zdravotním stavem, včetně mimo jiné nauzey, zvracení, hypotenze, hypertenze, tachykardie, třesu, zvýšeného tonusu v končetinách, záchvatů, srdečních arytmií a/nebo halucinací, které nemohou být jinak z důvodu aktuálního zdravotního stavu bude infuze ketaminu přerušena. Vzorky séra pro eliminační poločas budou získány dvě, čtyři a šest hodin po přerušení infuze.