Az alacsony dózisú ketamin infúzió farmakokinetikája

Háttér:

Egyre jobban tudatosul a megfelelő szedáció és fájdalomcsillapítás szükségessége kritikus állapotú gyermekgyógyászati ​​betegeknél. A fájdalom kezelésére számos lehetőség közül választhat, de a gyermekgyógyászati ​​intenzív osztályon a parenterális opioidokat használják leggyakrabban. Ekvipotens dózisokban az összes mu-agonista opioid (morfin, fentanil, meperidin és kodein) hasonló fiziológiai hatásokat és mellékhatásokat vált ki. Az opioidok hipoventillációt, hipotenziót, székrekedést és vizelet-visszatartást okozhatnak. A folyamatos opioid infúzióban részesülő betegek nemcsak ezeket a fiziológiai mellékhatásokat tapasztalják, hanem a függőség, a tolerancia és az elvonás mellékhatásait is. Ezek az utoljára megnevezett mellékhatások gyakran bonyolítják az orvosi problémákat, és hozzájárulnak az intenzív osztályon való hosszabb kezeléshez.

Számos cikk foglalkozik az opioid tolerancia, a függőség és az elvonás problémájával. Az ismételt erőfeszítések ellenére a tolerancia mechanizmusa továbbra is tisztázatlan. A jelenlegi in vitro és in vivo vizsgálatok az opioid tolerancia öt elméletére összpontosítanak: receptor downreguláció, deszenzitizáció, internalizáció, alternatív kapcsolás és funkcionális antagonizmus. A legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy in vivo nem a receptorok leszabályozása a fő mechanizmus. Kimutatták, hogy a receptor decoupling, a receptor internalizáció és a stimuláló G-fehérjékhez való fokozott alternatív kapcsolódás általi deszenzitizáció klinikailag jelentéktelen. Az opioid hatások funkcionális antagonizmusa azonban klinikailag a legfontosabbnak tűnik. Ezt a funkcionális antagonizmust az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok aktiválása, az adenilil-cikláz és a nitrogén-monoxid-szintáz fokozott szabályozása közvetíti. Az ezeket a mechanizmusokat gátló gyógyszerek ígéretesek az opioid tolerancia kezelésében. Számos in vivo tanulmány foglalkozott az NMDA receptor blokkolásával. Állatkísérletek kimutatták az opioid tolerancia kialakulásának csökkenését NMDA antagonisták alkalmazásakor. Ez a hatás a vizsgálat következő szintjére emelkedett, mivel számos felnőttkori esetjelentés és randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a kis, érzéstelenítés alatti adag ketamint kapó betegek reagálnak az opioidigény drámai csökkenésére. Az ezekben az esetjelentésekben alkalmazott ketamin dózisok 1 mg/kg/24 óra (0,04 mg/kg/óra) és 0,1 mg/kg/óra között változnak. Bell a közelmúltban négy randomizált, kontrollos vizsgálatot vizsgált meg olyan rákos betegeknél, akik fájdalomcsillapító opioidok adjuvánsaként ketamint kaptak. A ketamin adagolása és módja a vizsgálatok során változott. Óvatosan arra a következtetésre jutott, hogy a ketamin potenciális hatékonysága ígéretes az opioidok adjuvánsaként a rákos fájdalom kezelésére. Egy másik áttekintés arról számolt be, hogy a ketamin együttes alkalmazása csökkentette a fájdalmat, a fájdalomcsillapítók fogyasztását, és egyes tanulmányokban mindkettőt. Suresh és Anand anekdotikusan beszámol 0,2 mg/kg/óra és 0,5 mg/kg/óra közötti értékről gyermekeknél, akiknél ennek következtében csökkent a morfininfúziós sebesség fokozásának szükségessége.

A megfelelő gyermekgyógyászati ​​dózis meghatározásának nehézségei közé tartozik, hogy nincsenek olyan klinikai vizsgálatok, amelyek a ketamint az opioidok adjuvánsaként értékelték gyermekeknél. Felnőtteknél számos kísérlet történt arra, hogy értékeljék a ketamin opioidokhoz való hozzáadásának hatását a fájdalomcsillapítás javítása érdekében. Sok ilyen tanulmányt Subraminiam felülvizsgált. Az áttekintett ötvenhét tanulmányból csak hét alkalmaztak folyamatos infúziós ketamint az opioidok mellett. Ebből a hét vizsgálatból négy szignifikánsan javult a fájdalomcsillapításról ketamin hozzáadásával. Az ötvenhét vizsgálatból csak négyben értékelték a ketamint az opioidok adjuvánsaként gyermekeknél. Mindezek a vizsgálatok a posztoperatív fájdalomcsillapítást értékelték, és csak egy alkalmazott folyamatos infúziós ketamint. A négy közül csak egy, a preoperatív ketamin adagolást értékelve, javult a fájdalomcsillapításban.

A jövőben várhatóan egy randomizált, vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeznek az alacsony dózisú ketamin opioid tolerancia kialakulására gyakorolt ​​hatásának értékelésére. Azonban erre a szerepre nincs standardizált adag ketamin. Ennek az I. fázisú vizsgálatnak a célja a folyamatos infúziós ketamin dózisának meghatározása a jövőbeni vizsgálatok során, és a ketamin farmakokinetikai részleteinek továbbfejlesztése folyamatos infúzióként ebben a dózisban. Jelenleg nincs adat az alacsony dózisú ketamin farmakokinetikájáról gyermekeknél. Ezek a részletek magukban foglalják a ketamin és elsődleges metabolitja, a norketamin plazmakoncentrációját, eliminációs sebességét és felezési idejét. A ketaminról rendelkezésre álló adatok bővítése mellett ez az információ hasznos lehet a jövőbeni vizsgálatok során. Beszámoltak arról, hogy a ketamin szedációt okoz gyermekeknél 1-1,5 ug/ml szérumszint esetén, és 0,5 ug/ml-nél kisebb szinteknél nincs nyugtató hatás. Feltételezhető, hogy 1 ug/ml-nél kisebb mennyiségben a ketamin nem nyugtató hatású, de ezt nem vizsgálták.

Noha az opioidokat fájdalomcsillapítónak tekintik, nyugtató hatásuk is van, és gyakran az első vonalbeli szedációt jelentik a gyermekgyógyászati ​​osztályokon, még akkor is, ha nincs szükség valódi fájdalomcsillapításra. A fentanilt gyakran használják a Dallasi Children's Medical Center gyermekgyógyászati ​​intenzív osztályán mechanikus lélegeztetést igénylő betegek szedációjára/fájdalomcsillapítására. Egy jövőbeli tanulmány a fentanil dózisának százalékos növelését alkalmazná a tolerancia mértékeként. A betegek ketamint vagy placebót kapnak a fentanil infúzió mellett, amely a gyermekgyógyászati ​​intenzív osztályon a szedáció szokásos ellátása. A fentanil-infúziót az ellátás standardjának megfelelően titrálják, amitzolám hozzáadásával az elsődleges csoport döntése szerint, a megfelelő szedáció fenntartása érdekében. A tolerancia kialakulásával a fentanil adagját növelni kell, hogy ugyanaz a klinikai hatás megmaradjon. Ha a ketamin gátolja a tolerancia kialakulását, akkor a ketamin csoportnak megfelelően szedáltnak kell maradnia a fentanilszint kisebb százalékos növekedésével. Ahhoz, hogy a szedáció ebben az esetben érvényes intézkedés legyen, tudni kell, hogy az alkalmazott ketamin dózis maga nem nyugtató hatású.

Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy meghatározza számos alacsony dózisú ketamin adag nyugtató tulajdonságait és farmakokinetikáját. Ha meghatározzuk a ketamin szedatív profilját ezeknél a dózisoknál, képesek leszünk pontosan meghatározni az alacsony dózisú ketamint olyan dózisként, amely nem nyugtató hatású.

Hipotézis:

Folyamatos fentanil- és/vagy benzodiazepin-infúziót kapó, mechanikus lélegeztetés céljából 3-18 éves PICU-betegeknél az alacsony dózisú ketamin nem növeli a szedációt a kiindulási értékhez képest.

Dizájnt tanulni:

Ez egy fázis I. vizsgálat lesz, amely a COMFORT pontszám alapján értékeli a ketamint különböző dózisokban a farmakokinetikát és a túlzott szedáció hatását (a szedáció szignifikánsan nőtt a hatpontos változásként meghatározott kiindulási értékhez képest). A COMFORT pontszám egy objektív skála, amelyet a kritikus gyermekgyógyászati ​​betegek szorongásának mérésére fejlesztettek ki. Használata mechanikusan lélegeztetett betegek optimális szedációjának előrejelzésében validálásra került.

Az intubálást és gépi lélegeztetést igénylő légzési elégtelenség miatt a Dallasi Gyermekorvosi Központ Gyermekgyógyászati ​​Intenzív Osztályára felvett betegeket felveszünk. A Children's Medical Center PICU egy 44 ágyas intenzív osztály, amely számos egészségügyi problémával küzdő betegeket fogad. 2005-ben 118 beteget vettek fel légzési elégtelenség elsődleges diagnózisával. További 147 betegnél légzési elégtelenség másodlagos diagnózisa volt. Egy év alatt 15 beteg felvételét tervezzük.

A betegek felvételét követően a COMFORT pontszámot az ápolószemélyzet négy óránként adja meg. Ha a páciens két egymást követő alkalommal tizenhét-huszonhat pontot kapott, és nincs szükség a szedációs rend megváltoztatására, akkor optimálisan szedáltnak tekintjük. Ekkor standard infúziós pumpával ketamin infúziót indítanak el. A ketamint tizenkét órán keresztül infúzió formájában adják be. A beadandó ketamin dózisok a korábbi irodalomban használt ketamin dózistartományába esnek. Úgy tűnik, hogy ezek az adagok nem nyugtatóak. Az első öt beiratkozott beteg 0,01 mg/kg/óra adagban kap ketamint. A COMFORT pontszám továbbra is négyóránként kerül beadásra tizenkét órán keresztül, amíg a beteg ketamin infúziót kap. Ha a COMFORT pontszám kevesebb, mint tizenhét, a beteg túlzottan szedáltnak minősül, és a gyógyszeres kezelést az elsődleges csoport végzi el. A ketamin infúzió folytatódik, de a fentanil és/vagy midazolám adagját az alapellátási csoportnak megfelelően módosítják. Ha a COMFORT pontszám több mint huszonhat, a beteg alulszedettnek minősül, és gyógyszeres módosításra lesz szüksége. A ketamin infúziót nem változtatják meg, de a fentanilt és/vagy midazolámot az alapellátási csoportnak megfelelően módosítják. A COMFORT pontszám megismétlődik egy órával az összes gyógyszercsere után.

Ha a COMFORT pontszám összhangban van az optimális szedációval, a gyógyszeres kezelés nem változik. Ha az elsődleges csoport véleménye szerint a betegeknek olyan szintű szedációra van szükségük, amely 17-nél alacsonyabb COMFORT-pontszámot eredményez, akkor a pácienst eltávolítják a vizsgálatból. Minden olyan beteget, akinek a fentanil vagy midazolám infúzió módosítására van szüksége, eltávolítják a vizsgálatból. Ha lehetséges, a ketamin infúziót befejezik és a szérumszinteket lemérik, de a beteget nem vonják be a vizsgálat szedációs részébe.

Mielőtt a betegeket bevonnánk a következő adagba, gondoskodunk arról, hogy az összes szérumszint 1 ug/ml alatt legyen. Ha a szintek kielégítőek, a beiratkozás a következő adaggal kezdődik. A vizsgálandó dózisok: 0,01 mg/kg/óra, 0,1 mg/kg/óra és 0,5 mg/kg/óra.

Ha minden adagnál öt beteget veszünk fel, pontosan meg tudjuk határozni mindegyikük farmakokinetikáját és szedációs profilját. A ketamin farmakokinetikájának meghatározásához vérmintákat vesznek a ketamin és elsődleges metabolitja, a norketamin szérumkoncentrációjának meghatározására. A rendelkezésre álló vénás vagy artériás katéteren keresztül 400 ul-es teljes vérmintákat vesznek. Ha nem áll rendelkezésre katéter, akkor a vér a jelenlegi PICU-szabványok szerint sarokboton keresztül vehető. A szérummintákat közvetlenül a ketamin infúzió megkezdése előtt, hat órával az infúzió megkezdése után és tizenkét órával az infúzió megkezdése után veszik. Az infúzió leállítása után két, négy és hat órával további három mintát vesznek. Egyrekeszes nyitott modellt és elsőrendű eliminációt feltételezve a következő paramétereket becsüljük meg: Plazmakoncentráció, eloszlási térfogat, eliminációs sebesség, felezési idő, dózis és egyensúlyi koncentráció. Az eliminációs felezési időt a ketamin infúzió abbahagyását követő, legjobban illeszkedő koncentráció-idő görbe meredeksége alapján határozzuk meg. A ketamint és a norketamint minősített LC-MS/MS módszerrel elemzik.

A vizsgálat során a betegeket figyelni fogják a nemkívánatos események szempontjából. Ha a betegnél olyan nemkívánatos események alakulnak ki, amelyek nem kapcsolódnak a jelenlegi egészségi állapotához, beleértve, de nem kizárólagosan, hányingert, hányást, hipotenziót, magas vérnyomást, tachycardiát, remegést, megnövekedett végtagtónust, görcsrohamokat, szívritmuszavarokat és/vagy hallucinációkat, amelyek nem lehetnek másképp A jelenlegi egészségügyi állapot miatt a ketamin infúziót leállítják. Az eliminációs felezési időre vonatkozó szérummintákat az infúzió leállítása után két, négy és hat órával veszik.