在严重脓毒症中用白蛋白替代体积 (ALBIOS)

背景和基本原理 死亡率和低白蛋白血症之间的关联已在多种疾病中得到证实，包括肝硬化、肾病综合征等。 白蛋白负责人体约 80% 的血浆蛋白胶凝能力，是调节间质和血管内液体交换的关键因素，从而广泛影响血液动力学。 除了其渗透特性外，白蛋白还具有其他对危重患者可能很重要的特性：1 - 结合多种生理分子和药物的能力，2 - 对氧自由基的清除作用，3 - 对一氧化氮 (NO) 代谢的调节活性, 和 4 - 酸碱平衡的缓冲能力。

不管其理论上的用途如何，白蛋白给药对危重患者生存的疗效是有争议的。 Cochrane Albumin Reviewers 于 1998 年发表的重要评论，包括 30 项临床研究，表明使用白蛋白治疗的危重病人死亡率增加。 2001 年进行的一项包括 55 项临床试验在内的进一步荟萃分析得出结论，白蛋白给药是安全的，但对生存没有影响。 在最近的一项荟萃​​分析中，包括 90 项队列研究，以及 9 项关于校正白蛋白水平的前瞻性对照试验，低白蛋白血症已被证明是死亡率、发病率和住院时间方面的负面预后因素，剂量- 依赖效应。 特别是，据观察，血浆白蛋白水平每下降 10 克/升，死亡率就会显着增加 137%。 此外，在 9 项对照试验中进行的分析表明，当血浆白蛋白浓度保持在 30 g/l 以上时，并发症发生率可能会降低。 为了澄清这些有争议的发现，一项多中心双盲随机前瞻性研究已经在大约 7000 名危重患者中进行，比较了 4% 白蛋白与生理盐水输液对容量替代的影响。 尽管没有观察到总死亡率的差异，但预先确定的亚组分析显示，接受白蛋白治疗的严重败血症患者的生存率有改善趋势 (p=0.09)。 相比之下，在创伤患者亚组中观察到接受白蛋白治疗的患者预后较差的趋势 (p=0.06)， 可能是由于在白蛋白治疗组中没有存活的脑损伤相关外伤患者人数较多。 因此，这些发现强调了区分可能受益于或不受益于白蛋白给药的不同类型危重病人的特征的重要性。

最近，一项进一步的前瞻性随机对照研究表明，在 100 名入住重症监护病房 (ICU) 的患者中，器官功能障碍显着减少，正如序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分所检测到的那样，用白蛋白给药纠正低白蛋白血症。

在研究白蛋白在危重患者中的作用的同时，人们越来越关注脓毒症患者容量置换的时机和血流动力学目标。 特别是，最近对脓毒症患者进行的一项随机对照研究表明，根据预先确定的血流动力学目标（“早期目标导向治疗”）尽早进行补液的患者组存活率更高，因为与对照组相比。 因此，将我们的注意力集中在脓毒症患者身上，我们可以得出结论：a - 早期目标定向容积置换可提高生存率，并且 b - 容积置换的“类型”可能对生存有进一步影响。 事实上，使用生理盐水进行容量置换需要更多的液体，并可能导致代谢性酸中毒。 另一方面，使用羟乙基淀粉进行体积置换具有潜在的危害。 使用白蛋白进行容量置换不涉及任何已知风险，而且对脓毒症患者也可能有益。

目前的研究旨在验证与标准容积相比，使用白蛋白进行容积置换及其在血浆生理范围内的维持是否可能对严重脓毒症或感染性休克患者的死亡率、发病率和住院时间产生有益影响用晶体液代替。 为此，并为了克服上述可能存在的偏差，研究设计将包括两个不同且重要的方面：1 - 对于研究人群的两组，即接受白蛋白或晶体液治疗的患者，将根据到“早期目标导向疗法”； 2 - 在容量置换期间，以及接下来的治疗天数，直到入住 ICU 第 28 天（或直到 ICU 出院当天，以先到者为准），将监测血清白蛋白水平并保持等于或高于 30 的水平g/l 仅在白蛋白处理组中。 这样的研究设计有几个优点。 特别是，在接受白蛋白或晶体液治疗的患者中引入“早期目标导向疗法”，使用预定义的血液动力学目标，将根据标准护理对所有脓毒症患者进行标准化和优化容量置换这一刻建议全世界。 此外，这将使我们能够具体观察白蛋白给药本身的直接影响及其血清水平在正常范围内的维持。 事实上，除了其膨胀特性外，可以想象白蛋白的生理特性对脓毒症患者具有潜在的重要意义（例如 NO 调节、自由基清除和酸碱稳态）可能对生存有好处，尤其是在感染后早期复苏阶段。

从这个角度来看，为了阐明使用白蛋白进行容量置换可能对脓毒症患者有益的可能机制，我们将计划建立一个集中血库，其中包括从研究人群中依次抽取的患者血液样本评估白蛋白对生物标志物的影响。 事实上，白蛋白可能对减少脓毒症患者正在进行的整体全身炎症具有重要作用，从而解释了其给药可能带来的直接益处。 为此，我们计划让一个由 50 个参与的 ICU 组成的子组招募约 700 名患者，其中三个血清样本将被提取（在入组后的第 1 天、第 2 天和第 7 天）并存储在银行中。

主要目的 验证以下假设：与使用白蛋白进行容积置换相比，白蛋白容积置换及其维持在预定的血浆生理范围（等于或大于 30 g/l）可提高严重脓毒症或感染性休克患者的生存率类晶体。 将测量存活至入组后第 28 天和第 90 天。

次要目标

为了验证用白蛋白替代体积并将其维持在预定的血浆生理范围（等于或大于 30 g/l）内的假设，可以减少：

1. SOFA 评分检测到的器官功能障碍的数量和严重程度
2. 住院时间
3. ICU住院时间

子研究 为了解与晶体液相比，白蛋白给药及其血清水平维持在等于或高于 30 g/l 的可能机制可能对患有败血性休克的严重败血症患者具有潜在益处，特别是这类患者的炎症过程。 为此，我们通过创建包含研究中患者连续血浆样本的血库，旨在检测全身炎症生物标志物血浆水平之间的任何可能差异。

研究人群 在整个研究期间入住 ICU 的每位患者都将接受资格筛选。 将应用国际标准准则来识别患有严重败血症或败血性休克的患者。 根据“早期目标导向治疗”，诊断后，如果尚未进行，患者将接受动脉和中心静脉导管插入术。 除了为研究安排的体积置换和白蛋白给药外，患者将根据治疗医师的标准进行临床治疗。 我们将强烈鼓励参与单位遵循拯救败血症运动发布的治疗败血症指南。 除了研究液体外，医生还可以在需要时使用血液制品，以及肠内或肠外营养。 将在进入 ICU 或在急诊室开始对患者资格进行筛查，无论在何处进行严重败血症或败血性休克的诊断。 在评估合格后，每个单位将通知协调中心分配给治疗组或控制组。 然后整个研究将在 ICU 中进行，直到入院第 28 天或直到 ICU 出院，以先到者为准。

纳入标准：

患有严重脓毒症或感染性休克的患者，如果满足以下每一项标准：

1. 至少一处已证实或疑似感染：

   1. 肺
   2. 腹部
   3. 泌尿生殖道
   4. 其他（血液、皮肤和软组织、中枢神经系统、骨骼和关节、心脏系统、导管相关感染、其他）

2. 以下两项或多项：

   1. 核心温度 ≥ 38° C o ≤ 36° C；
   2. 心率≥90次/分钟；
   3. 呼吸频率 ≥ 20 次呼吸/分钟或 PaCO2 ≤ 32 mmHg 或使用机械通气进行急性过程；
   4. 白细胞计数 ≥ 12000/ml 或 ≤ 4000/ml 或未成熟中性粒细胞 > 10%。

3. 根据改良的序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分衡量，存在至少严重的器官功能障碍：

   1. 呼吸评分 > 1；
   2. 血液学评分 > 1；
   3. 肝脏评分 > 1；
   4. 心血管评分等于 1、3 或 4；
   5. 肾脏评分 > 1。

排除标准：

1. 18岁以下
2. 终端状态
3. 已知对白蛋白给药的不良反应
4. 已证实或疑似头部外伤后临床活动的严重败血症或败血性休克患者
5. 充血性心力衰竭（NYHA 评分 III 和 IV）
6. 临床需要白蛋白给药的病理状况（肝硬化腹水、肠道吸收不良综合征、肾病综合征、烧伤）
7. 自满足纳入标准后超过 24 小时
8. 对人类血液制品管理的宗教反对
9. 纳入其他实验研究

干预/暴露 在伦理委员会批准后，研究将按如下方式启动：1- 资格筛选，2- 知情同意，3- 通过集中随机化纳入研究。

治疗组和对照组均按照“早期目标导向疗法”进行容量置换。 在治疗组中，随机化后同时进行容量置换，将在 3 小时内输注 300 毫升 20% 的白蛋白溶液（总量为 60 克）。 从第 2 天到第 28 天（或直到 ICU 出院，以先到者为准），将按以下方式给予液体：

1. 治疗组：每天输注白蛋白，旨在维持其血清浓度等于或高于 30 g/l (8)。 特别是，在每天测定其血清水平后：

   1. 如果低于25克/升，将输注300毫升20%的白蛋白溶液（总量60克）；
   2. 如果等于或高于 25 克/升且低于 30 克/升，将输注 200 毫升 20% 的白蛋白溶液（总量 40 克）；
   3. 如果高于或等于 30 g/l，则不会输注白蛋白。 白蛋白溶液将在 3 小时内输注。 根据临床判断，必要时允许进一步输注晶体液。 除白蛋白外，不得输注胶体。
2. 对照组：在临床基础上必要时将允许输注晶体。 白蛋白给药将仅限于紧急使用，根据每个参与单位的标准标准进行临床判断和记录。 不允许使用其他胶体。

结果

主要成果：

1. 随机化后第 28 天总死亡率的绝对风险降低 7.5%，第 90 天进一步控制

次要结果：

1. 减少器官功能障碍的数量和严重程度（根据 SOFA 评分记录）
2. 减少在 ICU 的停留时间
3. 缩短住院时间

信息检索 生物体液子研究的血样将在随机化后的第 1、2 和 7 天获取，储存在中央血库中用于后续分析。

根据定义，纳入程序的预期基线数据（包括入住 ICU 的来源）将与随机化同时集中收集和验证。 每个病例结束后，将自行复制的临床研究表（CRF）原件发送至协调中心，用于临床数据的质量控制，这是正式检查和输入研究数据库的前提. 原始纸质 CRF 的副本将保留在临床中心，以符合国际协调会议 - 良好临床实践 (ICH-GCP) 规则中预见的所有法律和法规要求。

将收集以下通常包含在脓毒症患者标准护理中的临床变量：血液动力学（HR、MAP、CVP、尿量；血管活性剂的类型和剂量）、血气分析值、体温、实验室检查（血清尿素、肌酐、钾、钠、胆红素、白蛋白水平；血红蛋白水平、血细胞比容、白细胞计数、血糖、血小板计数、凝血酶原和活化部分凝血活酶时间）、格拉斯哥昏迷量表、SOFA 评分、感染和抗生素治疗、数量和类型前 24 小时内（或之前随机化）给予的液体量、净液体正平衡、通气环境、不良或特定临床事件。 将检索变量：

1. 基线时（随机分组后 6 小时内）
2. 每天一次，从随机分组后第 1 天到第 28 天或直到 ICU 出院（以先到者为准）

我们将应用以下指标：

1. 简化急性生理评分 (SAPS II)，用于评估进入研究时全身性疾病的严重程度。
2. 序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分，用于监测研究开始时和研究过程中的器官衰竭。

该研究不会以盲法方式进行，因为在这种情况下，它需要专门设计的输液设置，成本过高，而且事实上不切实际（在工作量和组织方面）。 使用“早期目标定向疗法”进行血液动力学治疗，并使用预定义的血液动力学目标，应确保独立于所用流体类型的血液动力学优化方法。

数据将以 24 小时为间隔（每天一次）收集，通常是在研究的每一天的“早班”期间（早上 7:00 到 11:00 之间，使用最接近上午 9:00 的值）。 数据将从入住 ICU 的第 1 天到第 28 天，或直到 ICU 出院，以先到者为准。 生存数据将收集到随机化后第 90 天。

由于研究人群的特点，根据标准的“意向治疗”标准，预计“失访”患者是一个非常罕见的事件，不会影响对生存的主要分析。

研究的监测

为确保监测尽可能符合 GCP 要求而采取的策略响应了研究的两个特征：

1. 该协议与脓毒症患者通常需要的护理一致；
2. 假设危重病人的管理标准在广泛的参与单位中得到了实质性的尊重。

与 a 点相关的标准 GCP 要求将通过每个中心的临床药师的监督作用得到保证，并由意大利医院药师协会研究中心 (Centro Studi SIFO) 协调，该中心在这方面已经具有公认的传统区 (www.sifoweb.it)。 作为研究对象的治疗类型特别适合这种选择，因为根据定义，白蛋白分布必须已经在每个患者的基础上进行监测，并且与研究程序依从性控制相关的所有要求很容易整合通过上述临床监测。

1. 为确保和监测对 b 点的遵守情况，可预见以下程序：参与中心的大型网络将分为“小组”，每个小组包括 15-20 个临床单位，由研究组织选择的监督员负责在所研究的临床条件的管理正式能力。
2. 标准的 GCP“启动访问”将转化为每个小组的培训研讨会，每个中心至少有 2 人参与，包括该单位的首席研究员 (PI)（和/或其代表）和一名护士负责操作程序。
3. 临床监督员将确保，特别是在第一年，至少访问他/她的亚组中心一次，与临床工作人员一起审查如何遵守纳入标准，以及背景治疗策略的目标是否得到尊重. 临床监测员还将确保永久“随叫随到”，以保证研究标准的正确和更有效的应用。

上述具体策略的协调和管理由 Consorzio Mario Negri Sud 和 Centro Studi SIFO 共同负责，它们不参与任何与患者选择和治疗相关的活动，并且在组织和监测大规模临床试验的领域，由非营利合作团体进行并与之合作。

样本量估计 在意大利，重症败血症的 ICU 死亡率可假定为约 45%。 根据 SAFE 研究第 28 天的亚组分析观察结果，死亡率相对降低 15% 的目标（相当于绝对死亡率降低 7.5%）已被选为临床相关目标。 约 1350 名患者的随机化允许达到此目标，功效为 0.80，双侧显着性水平为 0.05。 由于参与中心的数量似乎已经符合纳入更大队列的可能性，预计在进行第二次中期分析时，可以向数据和安全监测委员会 (DSMB) 提出具体要求，就目标样本量约为 1800 名患者的机会，这也适合可靠地评估较低（但仍具有临床相关性）的绝对减少 6.5%。

组织特点 多达 150 个 ICU（它们已经有合作研究的传统）预计能够将患者随机分配到试验中。 预计该网络将进一步扩展，因为意大利麻醉和重症监护协会 (S.I.A.A.R.T.I.) 已明确认可该协议，研究 PI 是研究期间 (2007-2010) 的主席。 该协会的所有 ICU 都可以坚持这项研究，前提是他们准备好记录他们的后勤能力，并根据研究的具体要求接受评估和培训。

该研究由一个指导委员会协调，该委员会包括承担试验所需的所有能力和组织知识的机构的科学代表：

1. Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [协调中心]：L. Gattinoni, P. Caironi
2. Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Università degli Studi Milano-Bicocca: A. Pesenti, R. Fumagalli
3. Consorzio Mario Negri Sud、S. Maria Imbaro、基耶蒂：G. Tognoni、M. Romero
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri，米兰：R. Latini，S. Masson

DSMB 包括两位国际知名的 ICU 临床医生 (P.M. Suter, J.L.Vincent)，一位独立的统计学家，专门负责复杂患者人群的生存分析 (M.G. Valsecchi），意大利医学研究中生物伦理和法律要求领域的领军人物之一（A. 圣托索索）。

定时

下面的日历为活动提供了一个合理的现实时间表（假设时间 0 是研究批准的通知）：

1. 0-6 个月：方案提交和伦理委员会批准；最终中心的选择和调查员培训
2. 7-28 个月：患者随机化
3. 第一次中期分析（在第一批约 600 名患者之后）
4. 第二次中期分析（1000 名患者后）
5. 研究结束（28 个月后）
6. 提交最终报告（数据库锁定后 4 个月）

统计分析 所有疗效分析都将基于意向治疗人群 (ITT)，该人群由所有随机分组的患者组成。 将通过治疗总结 ITT 人群的背景和相关基线信息，并使用描述性统计数据呈现。 事件发生率将使用 Kaplan-Meier 生存曲线进行估计，该曲线将使用对数秩分析进行比较。 此外，将使用 Cox 回归模型通过多变量分析评估治疗效果。 其他次要分析将包括对所有次要终点的疗效评估。 Mantel-Haenszel 程序将用于测试子组之间的线性效应；卡方检验将用于检验子组间效应的异质性。 最后，将应用递归划分技术来识别显示出更高可能性从研究干预中获益的同质患者亚组。 计划进行两项期中分析，用于监测安全性和验证样本量估计假设的正确性，这些假设涉及与预期生存获益相关的主要终点事件发生率。 没有预见到实用性或有效性的停止规则。