Volumenudskiftning med albumin ved svær sepsis (ALBIOS)

BAGGRUND OG RATIONALE Sammenhængen mellem dødelighed og hypoalbuminæmi er blevet dokumenteret i flere sygdomme, herunder levercirrhose, nefrosisk syndrom og andre. Da albumin er ansvarlig for omkring 80 % af den onkotiske kraft af plasmaprotein hos mennesker, er albumin en nøglefaktor i reguleringen af ​​væskeudvekslingen mellem interstitielle og intravaskulære rum, hvilket i høj grad påvirker hæmodynamikken. Udover dets onkotiske egenskaber har albumin andre egenskaber, der er potentielt vigtige hos kritisk syge patienter: 1 - en bindingsevne for flere fysiologiske molekyler og lægemidler, 2 - en rensende virkning på frie iltradikaler, 3 - en modulerende aktivitet på nitrogenoxid (NO) metabolisme og 4 - en bufferstyrke for syre-base ligevægten.

Uanset dets teoretiske anvendelighed er effektiviteten af ​​albuminadministration på overlevelse hos kritisk syge patienter kontroversiel. Den kritiske anmeldelse offentliggjort af Cochrane Albumin Reviewers i 1998, inklusive 30 kliniske undersøgelser, har vist en øget dødelighed af kritisk syge patienter behandlet med albumin. En yderligere meta-analyse udført i 2001, inklusive 55 kliniske forsøg, har konkluderet, at albuminadministration er sikker, men uden indvirkning på overlevelsen. I en nyere meta-analyse, inklusive 90 kohortestudier, og separat 9 prospektive kontrollerede forsøg med at korrigere albuminniveauet, har hypoalbuminæmi vist sig at være en negativ prognostisk faktor med hensyn til dødelighed, sygelighed og liggetid med en dosis -afhængig effekt. Især er det observeret, at hvert fald på 10 g/l i plasmaalbuminniveauet signifikant øger risikoen for dødelighed med 137 %. Desuden har analysen udført inden for 9 kontrollerede forsøg antydet, at komplikationsraten kan reduceres, når plasmatisk albuminkoncentration holdes over 30 g/l. For at afklare disse kontroversielle resultater er et multicenter dobbeltblindet randomiseret prospektivt studie blevet udført i omkring 7000 kritisk syge patienter, hvor man sammenligner virkningerne af 4 % albumin vs. saltvandsinfusion til volumenerstatning. Selvom der ikke er observeret nogen forskel i den samlede dødelighed, har en foruddefineret undergruppeanalyse vist en tendens til forbedring af overlevelse hos patienter behandlet med albumin påvirket af svær sepsis (p=0,09). I modsætning hertil er en tendens til et dårligere resultat hos patienter behandlet med albumin blevet observeret i undergruppen af ​​patienter med traume (p=0,06), sandsynligvis på grund af det højere antal patienter med traumer forbundet med hjerneskade, som ikke overlevede i den albuminbehandlede gruppe. Disse resultater fremhæver derfor vigtigheden af ​​at karakterisere forskellige typer af kritisk syge patienter, som kan have gavn af albuminadministration eller ej.

For nylig har en yderligere prospektiv, randomiseret kontrolleret undersøgelse vist, i en serie på 100 patienter indlagt på en intensivafdeling (ICU), en signifikant reduktion af organdysfunktion, som påvist ved Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, efter korrektion af hypoalbuminæmi med albuminadministration.

Parallelt med undersøgelserne af albumins rolle hos kritisk syge patienter, har en stigende interesse været fokuseret på timingen og det hæmodynamiske mål for volumenudskiftning hos septiske patienter. Især et nyligt randomiseret kontrolleret studie udført i patienter med sepsis har vist en bedre overlevelse i den gruppe af patienter, hvor der er opnået væskeerstatning så tidligt som muligt ifølge foruddefinerede hæmodynamiske mål ("early goal-directed therapy"), som f.eks. sammenlignet med kontrolgruppen. Ved at fokusere vores opmærksomhed på septiske patienter kan vi derfor konkludere, at: a - den tidlige målrettede volumenudskiftning forbedrer overlevelsen, og b - "typen" af volumenudskiftning kan have en yderligere effekt på overlevelsen. Faktisk kræver volumenudskiftning med brug af saltvand en større mængde væske og kan føre til metabolisk acidose. På den anden side er volumenerstatning med brug af hydroxyethylstivelse potentielt skadelig. Volumenudskiftning med brug af albumin indebærer ingen kendt risiko og kan også være gavnlig hos septiske patienter.

Den aktuelle undersøgelse har til formål at verificere, om volumenerstatning med brug af albumin og dets vedligeholdelse inden for plasmafysiologiske områder kan have gavnlige virkninger med hensyn til dødelighed, sygelighed og liggetid hos patienter med svær sepsis eller septisk shock sammenlignet med et standardvolumen udskiftning med brug af krystalloider. Til dette formål, og for at overvinde de mulige skævheder, der er forklaret ovenfor, vil undersøgelsesdesignet omfatte to forskellige og vigtige aspekter: 1 - for begge arme af undersøgelsespopulationen, dvs. patienter behandlet med albumin eller med krystalloider, vil volumenudskiftning blive udført iht. til den "tidlige målrettede terapi"; 2 - under volumenudskiftning og for de følgende behandlingsdage indtil den 28. dag for indlæggelse på ICU (eller indtil dagen for ICU-udskrivning, alt efter hvad der kommer først), vil serumalbuminniveauet blive overvåget og holdt på eller over et niveau på 30 g/l kun i den albuminbehandlede gruppe. Et sådant studiedesign vil have flere fordele. Især vil indførelsen af ​​den "early-goal directed therapy" både hos patienter behandlet med albumin eller krystalloider, med brug af foruddefinerede hæmodynamiske mål, standardisere og optimere volumenudskiftning for alle de septiske patienter i henhold til standardbehandlingen kl. øjeblikket foreslået over hele verden. Desuden vil det give os mulighed for specifikt at observere de direkte virkninger af albuminadministration i sig selv og opretholdelsen af ​​dets serumniveau inden for normalområdet. Faktisk er det ud over dets onkotiske egenskaber tænkeligt, at albumins fysiologiske egenskaber potentielt er vigtige hos septiske patienter (såsom NO-modulation, frie oxygenradikaler og syre-base-homeostase) kan have en mulig fordel for overlevelse, især efter tidlig genoplivningsfase.

Under dette perspektiv vil vi i forsøget på at belyse de mulige mekanismer, hvorved brugen af ​​albumin til volumenerstatning kan være gavnlig hos patienter med sepsis, planlægge at skabe en centraliseret blodbank, der inkluderer blodprøver sekventielt udtaget fra patienter inkluderet i undersøgelsespopulationen at evaluere virkningerne af albumin på biologiske markører. Albumin kan faktisk have vigtige virkninger på at reducere den overordnede systemiske inflammation i septiske patienter, og derved forklare en mulig direkte fordel ved dets administration. Til dette formål planlægger vi at involvere en undergruppe på 50 deltagende intensivafdelinger, der indskriver omkring 700 patienter, hvori tre serumprøver vil blive udtaget (på dag 1, dag 2 og dag 7 efter indskrivningen) og opbevaret i banken.

PRIMÆR MÅL At verificere hypotesen om, at volumenudskiftning med albumin og dets opretholdelse inden for foruddefineret plasma fysiologisk område (lig med eller større end 30 g/l) forbedrer overlevelsen af ​​patienter med svær sepsis eller septisk shock sammenlignet med en volumenudskiftning med brugen af krystalloider. Overlevelse vil blive målt indtil den 28. og 90. dag efter tilmelding.

SEKUNDÆRE MÅL

For at verificere hypotesen om, at volumenudskiftning med albumin og dets vedligeholdelse inden for foruddefineret plasma fysiologisk område (lig med eller større end 30 g/l) reducerer:

1. Tallene og sværhedsgraden af ​​organdysfunktion, som påvist af SOFA-score
2. Hospitalets liggetid
3. ICU liggetid

DELUNDERSØGELSE For at forstå de mulige mekanismer, hvorved indgivelse af albumin og opretholdelse af dets serumniveau på eller over 30 g/l kan være potentielt fordelagtig sammenlignet med krystalloider hos patienter med svær sepsis af septisk shock, med særlig hensyn til den inflammatoriske proces, der karakteriserer denne kategori af patienter. Til dette formål, ved at oprette en blodbank af sekventielle plasmatiske prøver af patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, sigter vi mod at påvise enhver mulig forskel mellem de plasmatiske niveauer af biologiske markører for systemisk inflammation.

UNDERSØGELSESPOPULATION Hver patient, der indlægges på intensivafdelingen i hele undersøgelsesperioden, vil blive screenet for egnethed. Internationale standardkriterier vil blive anvendt til at identificere patienter med svær sepsis eller septisk shock. Ifølge "early-goal directed therapy" vil patienter efter diagnosen modtage arteriel og central venekateterisering, hvis den endnu ikke er udført. Ud over volumenudskiftning og albuminadministration, der er planlagt til undersøgelsen, vil patienter blive behandlet klinisk i henhold til den behandlende læges kriterier. Vi vil kraftigt opfordre de deltagende enheder til at følge retningslinjerne for behandling af sepsis offentliggjort af Surviving Sepsis Campaign. Ud over undersøgelsesvæsker vil læger få lov til at administrere blodprodukter og enten enteral eller parenteral ernæring, når det er nødvendigt. Screening for patientens egnethed vil begynde enten ved ICU-indlæggelse eller på skadestuen, hvor diagnosen svær sepsis eller septisk shock vil blive stillet. Efter at have vurderet for berettigelse, vil hver enhed underrette koordinationscentret om at blive tildelt enten behandlingen eller kontrolarmen. Hele undersøgelsen vil derefter blive udført på intensivafdeling indtil den 28. indlæggelsesdag eller indtil udskrivning fra intensivafdeling, alt efter hvad der kommer først.

Inklusionskriterier:

Patienter med svær sepsis eller septisk shock, hvis hvert af følgende kriterier er opfyldt:

1. Påvist eller mistænkt infektion på mindst ét ​​sted:

   1. lunge
   2. mave
   3. genito-urinveje
   4. andet (blod, hud og blødt væv, centralnervesystem, knogler og led, hjertesystem, kateterrelateret infektion, andet)

2. To eller flere af følgende:

   1. en kernetemperatur ≥ 38°C o ≤ 36°C;
   2. en hjertefrekvens ≥ 90 slag/min;
   3. en respirationsfrekvens ≥ 20 vejrtrækninger/min eller PaCO2 ≤ 32 mmHg eller brug af mekanisk ventilation til en akut proces;
   4. et antal hvide blodlegemer ≥ 12000/ml eller ≤ 4000/ml eller umodne neutrofiler > 10 %.

3. Tilstedeværelse af mindst en alvorlig organdysfunktion, målt ved den modificerede sekventielle organsvigtvurdering (SOFA) score:

   1. respirationsscore > 1;
   2. hæmatologisk score > 1;
   3. leverscore > 1;
   4. kardiovaskulær score lig med 1, 3 eller 4;
   5. nyrescore > 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Alder under 18 år
2. Terminaltilstand
3. Kendt bivirkning ved administration af albumin
4. Alvorlig sepsis eller septisk shock hos patienter efter påvist eller formodet hovedskade, klinisk aktiv
5. Kongestiv hjertesvigt (NYHA score III og IV)
6. Patologiske tilstande, hvor administration af albumin er klinisk indiceret (levercirrhose med ascites, intestinalt malabsorptionssyndrom, nefritisk syndrom, forbrændinger)
7. Mere end 24 timer siden inklusionskriterierne var opfyldt
8. Religiøs indvending mod administration af humane blodprodukter
9. Inklusion i anden eksperimentel undersøgelse

INTERVENTION/EKSPONERING Efter godkendelse af den etiske komité vil undersøgelsen blive aktiveret som følger: 1- screening for egnethed, 2- informeret samtykke, 3- inklusion i undersøgelsen via centraliseret randomisering.

Volumenudskiftning vil blive udført i både den behandlede og kontrolgruppen i henhold til den "early-goal directed therapy". I den behandlede gruppe, efter randomisering og samtidig til volumenudskiftning, infunderes 300 ml 20% albuminopløsning (samlet mængde på 60 gr) over en periode på 3 timer. Fra dag 2 til dag 28 (eller indtil ICU-udskrivning, alt efter hvad der kommer først), vil væske blive administreret som følger:

1. behandlet gruppe: albumin vil blive infunderet på daglig basis med det formål at opretholde dets serumkoncentration på eller over 30 g/l (8). Især efter den daglige bestemmelse af dets serumniveau:

   1. hvis den er lavere end 25 g/l, infunderes 300 ml af 20% albuminopløsning (samlet mængde på 60 gr);
   2. hvis lig med eller højere end 25 g/l og under 30 g/l, infunderes 200 ml af 20 % albuminopløsning (samlet mængde på 40 gr).
   3. hvis højere end eller lig med 30 g/l, vil der ikke blive infunderet albumin. Albuminopløsninger infunderes over en periode på 3 timer. Yderligere infusion af krystalloider vil være tilladt, når det er nødvendigt, ifølge den kliniske vurdering. Ingen infusion af kolloider, bortset fra albumin, vil blive optaget.
2. kontrolgruppe: krystalloidinfusion vil være tilladt, når det er nødvendigt på klinisk basis. Albuminadministration vil være begrænset til brug i nødstilfælde, som klinisk vurderet og dokumenteret i henhold til standardkriterierne for hver deltagende enhed. Ingen andre kolloider er tilladt.

RESULTATER

Primære resultater:

1. Absolut risikoreduktion af den samlede dødelighed på 7,5 % den 28. med en yderligere kontrol på den 90. dag efter randomisering

Sekundære resultater:

1. Reduktion af antallet og sværhedsgraden af ​​organdysfunktion (som registreret af SOFA-score)
2. Reduktion af liggetiden på intensivafdeling
3. Nedsættelse af hospitalets liggetid

INFORMATIONSHENTNING Blodprøver til det biohumorale delstudie vil blive indhentet på dag 1, 2 og 7 efter randomisering, som opbevares i den centrale blodbank til efterfølgende analyse.

Baselinedata, der er forudset for inklusionsproceduren, inklusive kilde til ICU-indlæggelse, vil per definition blive indsamlet og valideret centralt i forbindelse med randomiseringen. Så snart hver sag er afsluttet, sendes den originale kopi af den selvkopierende Clinical Research Form (CRF) til Koordineringscenteret, for kvalitetskontrol af kliniske data, hvilket er forudsætningen for de formelle kontroller og input til undersøgelsesdatabasen . En kopi af den originale papir-CRF forbliver på det kliniske center for at overholde alle lovmæssige og regulatoriske krav, der er forudset i reglerne for den internationale konference om harmonisering og god klinisk praksis (ICH-GCP).

Følgende kliniske variabler, der sædvanligvis indgår i standardbehandlingen af ​​septiske patienter, vil blive indsamlet: hæmodynamik (HR, MAP, CVP, urinoutput; type og dosering af vasoaktive stoffer), blodgasanalyseværdier, kropstemperatur, laboratorietest (serum) niveau af urinstof, kreatinin, kalium, natrium, bilirubin, albumin; hæmoglobinniveau, hæmatokrit, WBC-tal, glykæmi, blodpladetal, protrombin og aktiveret partiel tromboplastintid), Glasgow Coma Scale, SOFA-score, infektion og antibiotikabehandling, mængde og type af væsker administreret inden for de foregående 24 timer (eller forudgående randomisering), netto positiv væskebalance, respiratorisk indstilling, uønsket eller specifik klinisk hændelse. Variabler vil blive hentet:

1. Ved baseline (inden for 6 timer fra randomisering)
2. På daglig basis, fra dag 1 til dag 28 efter randomisering eller indtil ICU-udskrivning (alt efter hvad der kommer først)

Vi vil anvende følgende indikatorer:

1. Simplified Acute Physiologic Score (SAPS II), for at vurdere sværhedsgraden af ​​systemisk sygdom ved studiestart.
2. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score, for at overvåge organsvigt ved studiestart og under dets forløb.

Undersøgelsen vil ikke blive udført på en blændet måde, da det i så fald ville kræve et specifikt designet miljø for flydende administration, alt for dyrt og de facto upraktisk (med hensyn til arbejdsbyrde og organisation). Brugen af ​​den "tidlige målrettet terapi" til hæmodynamisk behandling, med brug af foruddefinerede hæmodynamiske mål, bør sikre tilgangen til hæmodynamisk optimering uafhængigt af den anvendte type væske.

Data vil blive indsamlet med 24 timers interval (en gang dagligt), sædvanligvis under "morgen" skiftet på hver dag af undersøgelsen (mellem 7:00 AM og 11:00 AM, ved at bruge værdierne tættest på 9:00 AM). Data vil blive indsamlet fra den 1. dag til den 28. dag for ICU-indlæggelse eller indtil ICU-udskrivning, alt efter hvad der kommer først. Overlevelsesdata vil blive indsamlet indtil den 90. dag efter randomisering.

På grund af undersøgelsespopulationens karakteristika forventes "tabt til opfølgning"-patienter at være en usædvanlig sjælden hændelse, som ikke har indflydelse på de vigtigste analyser af overlevelse, baseret på standardkriterierne "intention to treat".

OVERVÅGNING AF UNDERSØGELSEN

Den vedtagne strategi for at sikre en overvågning så tæt som muligt i overensstemmelse med GCP-kravene svarer til to karakteristika ved undersøgelsen:

1. Protokollen falder sammen med, hvad der normalt kræves til pleje af septiske patienter;
2. Det antages, at kriterierne for håndtering af kritisk syge patienter i høj grad respekteres på tværs af det store spektrum af de deltagende enheder.

Standard GCP-kravene relateret til punkt a, vil blive sikret gennem overvågningsrollen for de kliniske farmaceuter i hvert center, koordineret af studiecentret for det italienske selskab for hospitalsfarmaceuter (Centro Studi SIFO), som allerede har en anerkendt tradition i dette område (www.sifoweb.it). Den type behandling, som er genstand for undersøgelsen, er særligt velegnet til dette valg, da albuminfordelingen pr. definition allerede skal overvåges på patientbasis, og alle krav relateret til kontrol af overholdelse af undersøgelsesprocedurerne er let integreret. med den kliniske monitorering beskrevet ovenfor.

1. For at sikre og overvåge overholdelsen af ​​punkt b, er følgende procedurer forudset: Det store netværk af deltagende centre vil blive opdelt i "undergrupper", som hver omfatter 15-20 kliniske enheder, under ansvar af en monitor udvalgt af undersøgelsesorganisationen med formelle kompetencer i håndtering af de kliniske tilstande, der undersøges.
2. Standard GCP-"initieringsbesøgene" vil blive omdannet til træningsseminarer for hver gruppe med deltagelse af mindst 2 personer pr. center, inklusive hovedefterforskeren (PI) for enheden (og/eller hans/hendes delegerede) og en sygeplejerske ansvarlig for de operationelle procedurer.
3. Den kliniske monitor vil, specifikt i løbet af det første år, sikre mindst 1 besøg for centrene i hans/hendes undergruppe for at gennemgå med det kliniske personale, hvordan inklusionskriterierne er blevet overholdt, og målene for baggrundsbehandlingsstrategierne kunne respekteres . Den kliniske monitor vil også sikre en permanent "on call" tilgængelighed for at garantere en korrekt og mere effektiv anvendelse af undersøgelseskriterier.

Koordineringen og styringen af ​​den specifikke strategi, der er illustreret ovenfor, er under det fælles ansvar af Consorzio Mario Negri Sud og Centro Studi SIFO, som ikke er involveret i nogen af ​​aktiviteterne i forbindelse med udvælgelse og behandling af patienter, og som har en lang tradition i område for organisering og overvågning af store kliniske forsøg, udført af og med ikke-for-profit samarbejdsgrupper.

PRØVESTØRRELSESESTIMATER I Italien kan ICU-dødeligheden for svær sepsis antages at være omkring 45 %. Målsætningen om en 15 % relativ reduktion af dødelighed, svarende til en absolut dødelighedsreduktion på 7,5 %, er valgt som et klinisk relevant mål, baseret på det observerede på dag 28 i SAFE-studiets undergruppeanalyse. Randomiseringen af ​​~1350 patienter gør det muligt at nå dette mål med en potens på 0,80 og et tosidet signifikansniveau på 0,05. Da antallet af deltagende centre allerede ser ud til at være foreneligt med muligheden for at inkludere en større kohorte, forventes det, at der i anledning af den anden foreløbige analyse kunne rettes en specifik anmodning til Data and Safety Monitoring Board (DSMB) om at rådgive vedr. muligheden for at målrette en stikprøvestørrelse på ~1800 patienter, hvilket er egnet til pålideligt at vurdere også en lavere (men stadig klinisk relevant) absolut reduktion på 6,5 %.

ORGANISATORISKE KARAKTERISTIKA Op til 150 intensivafdelinger (som allerede har tradition for samarbejdsstudier) forventes at være i stand til at randomisere patienter ind i forsøget. En yderligere udvidelse af netværket er forudset, da det italienske selskab for anæstesi og intensiv pleje (S.I.A.A.R.T.I.), hvis undersøgelses-PI er præsident for undersøgelsesperioden (2007-2010) eksplicit har godkendt protokollen. Alle ICU'er i samfundet kunne tilslutte sig undersøgelsen, forudsat at de er klar til at dokumentere deres logistiske kapacitet og til at blive vurderet og trænet til undersøgelsens specifikke krav.

Undersøgelsen koordineres af en styregruppe, som omfatter institutionernes videnskabelige repræsentanter, som påtager sig alle de kompetencer og den organisatoriske knowhow, der kræves til forsøget:

1. Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordineringscenter]: L. Gattinoni, P. Caironi
2. Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Università degli Studi Milano-Bicocca: A. Pesenti, R. Fumagalli
3. Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. Masson

DSMB omfatter to internationalt kendte intensivafdelinger (P.M. Suter, J.L.Vincent), en uafhængig statistiker, der er specifikt kompetent til overlevelsesanalyser af komplekse patientpopulationer (M.G. Valsecchi), en af ​​de førende italienske skikkelser inden for bioetiske og juridiske krav inden for medicinsk forskning (A. Santosuosso).

TIMING

Nedenstående kalender giver en rimelig realistisk tidsplan for aktiviteterne (tidspunkt 0 antages at være meddelelsen om studiegodkendelsen):

1. 0-6 måneder: protokolpræsentation og godkendelse af de etiske udvalg; endelige centres udvælgelse og efterforskers uddannelse
2. 7-28 måneder: patientrandomisering
3. Første interimsanalyse (efter de første ~600 patienter)
4. Anden interimanalyse (efter 1000 patienter)
5. Afslutning af undersøgelsen (efter 28 måneder)
6. Præsentation af den endelige rapport (4 måneder efter databaselåsningen)

STATISTISK ANALYSE Alle effektivitetsanalyser vil være baseret på intention to treat population (ITT), bestående af alle randomiserede patienter. Baggrunds- og relevant basislinjeinformation vil blive opsummeret for ITT-populationen efter behandling og præsenteret ved hjælp af beskrivende statistik. Incidenshændelsesraten vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier overlevelseskurver, der vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank analyse. Derudover vil behandlingens effektivitet blive vurderet ved multivariate analyser ved brug af Cox's regressionsmodel. Andre sekundære analyser vil omfatte evaluering af effektivitet på alle sekundære endepunkter. Mantel-Haenszel-proceduren vil blive anvendt til at teste for lineariteten af ​​effekter blandt undergrupper; chi-kvadrat-testen vil blive anvendt til at teste for heterogenitet af effekter blandt undergrupperne. Endelig vil rekursive opdelingsteknikker blive anvendt til at identificere homogene undergrupper af patienter, der viser en større sandsynlighed for at drage fordel af undersøgelsens intervention. Der er planlagt to interimsanalyser med henblik på det dobbelte omfang af overvågning af sikkerheden og for at verificere rigtigheden af ​​de antagelser, der er foretaget for estimering af stikprøvestørrelse vedrørende den primære endepunktshændelsesrate i forhold til den forventede overlevelsesfordel. Der er ikke forudset nogen stopregler for nytte eller effektivitet.