Remplacement de volume avec de l'albumine dans le sepsis sévère (ALBIOS)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION L'association entre la mortalité et l'hypoalbuminémie a été documentée dans plusieurs maladies, notamment la cirrhose du foie, le syndrome néphrosique et d'autres. Étant responsable d'environ 80% du pouvoir oncotique des protéines plasmatiques chez l'homme, l'albumine est un facteur clé dans la régulation des échanges de fluides entre les espaces interstitiels et intravasculaires, affectant ainsi considérablement l'hémodynamique. Outre ses propriétés oncotiques, l'albumine présente d'autres caractéristiques potentiellement importantes chez les patients gravement malades : 1 - une capacité de liaison à plusieurs molécules physiologiques et médicaments, 2 - une action de piégeage des radicaux libres d'oxygène, 3 - une activité modulatrice sur le métabolisme du monoxyde d'azote (NO). , et 4 - un pouvoir tampon pour l'équilibre acido-basique.

Indépendamment de son utilité théorique, l'efficacité de l'administration d'albumine sur la survie des patients gravement malades est controversée. La revue critique publiée par les Cochrane Albumin Reviewers en 1998, comprenant 30 études cliniques, a montré une mortalité accrue des patients gravement malades traités avec de l'albumine. Une autre méta-analyse réalisée en 2001, comprenant 55 essais cliniques, a conclu que l'administration d'albumine est sûre mais sans effet sur la survie. Dans une méta-analyse plus récente, comprenant 90 études de cohorte, et, séparément, 9 essais contrôlés prospectifs sur la correction du taux d'albumine, l'hypoalbuminémie s'est révélée être un facteur pronostique négatif en termes de mortalité, de morbidité et de durée de séjour, avec une dose -effet dépendant. En particulier, il a été observé que chaque baisse de 10 g/l du taux d'albumine plasmatique augmente significativement les risques de mortalité de 137 %. De plus, l'analyse effectuée dans le cadre de 9 essais contrôlés a suggéré que les taux de complications peuvent être réduits lorsque la concentration d'albumine plasmatique est maintenue au-dessus de 30 g/l. Pour clarifier ces résultats controversés, une étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle a été réalisée chez environ 7000 patients gravement malades, comparant les effets de l'albumine à 4 % par rapport à une perfusion saline pour le remplacement du volume. Bien qu'aucune différence dans la mortalité globale n'ait été observée, une analyse en sous-groupes prédéfinis a montré une tendance à l'amélioration de la survie chez les patients traités à l'albumine atteints d'un sepsis sévère (p = 0,09). En revanche, une tendance à une évolution défavorable chez les patients traités par albumine a été observée dans le sous-groupe des patients traumatisés (p=0,06), probablement en raison du nombre plus élevé de patients présentant un traumatisme associé à une lésion cérébrale qui n'ont pas survécu dans le groupe traité à l'albumine. Ces résultats soulignent donc l'importance de caractériser différents types de patients gravement malades qui peuvent bénéficier ou non de l'administration d'albumine.

Plus récemment, une autre étude prospective, randomisée et contrôlée a montré, sur une série de 100 patients admis en unité de soins intensifs (USI), une réduction significative du dysfonctionnement organique, détecté par le score d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA), après correction de l'hypoalbuminémie par administration d'albumine.

Parallèlement aux recherches sur le rôle de l'albumine chez les patients gravement malades, un intérêt croissant a été porté sur le moment et la cible hémodynamique du remplacement du volume chez les patients septiques. En particulier, une récente étude randomisée contrôlée réalisée chez des patients atteints de sepsis a montré une meilleure survie dans le groupe de patients chez qui le remplacement hydrique a été obtenu le plus tôt possible selon des cibles hémodynamiques prédéfinies ("early goal-directed therapy"), comme par rapport au groupe témoin. En concentrant notre attention sur les patients septiques, nous pouvons donc conclure que : a - le remplacement volumique précoce ciblé améliore la survie, et, b - le "type" de remplacement volumique peut avoir un effet supplémentaire sur la survie. En fait, le remplacement du volume avec l'utilisation de solution saline nécessite une plus grande quantité de liquide et peut entraîner une acidose métabolique. D'autre part, le remplacement de volume par l'utilisation d'amidon hydroxyéthylé est potentiellement nocif. Le remplacement du volume par l'utilisation d'albumine ne comporte aucun risque connu et peut également être bénéfique chez les patients septiques.

La présente étude vise à vérifier si le remplacement du volume par l'utilisation d'albumine et son maintien dans les plages physiologiques plasmatiques peuvent avoir des effets bénéfiques en termes de mortalité, de morbidité et de durée de séjour chez les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique, par rapport à un volume standard remplacement par l'utilisation de cristalloïdes. A cet effet, et pour pallier les éventuels biais expliqués ci-dessus, le design de l'étude comprendra deux aspects différents et importants : 1 - pour les deux bras de la population étudiée, c'est-à-dire les patients traités par albumine ou par cristalloïdes, le remplacement volumique sera effectué selon à la "thérapie ciblée précoce" ; 2 - pendant le remplacement du volume, et pour les jours de traitement suivants jusqu'au 28e jour d'admission en USI (ou jusqu'au jour de la sortie de l'USI, selon la première éventualité), le taux d'albumine sérique sera surveillé et maintenu égal ou supérieur à un niveau de 30 g/l uniquement dans le groupe traité à l'albumine. Un tel plan d'étude aura plusieurs avantages. En particulier, l'introduction de la « thérapie ciblée précoce » à la fois chez les patients traités avec de l'albumine ou des cristalloïdes, avec l'utilisation de cibles hémodynamiques prédéfinies, permettra de standardiser et d'optimiser le remplacement du volume pour tous les patients septiques selon la prise en charge standard à le moment suggéré dans le monde entier. De plus, cela nous permettra d'observer spécifiquement les effets directs de l'administration d'albumine en soi et le maintien de son taux sérique dans la plage normale. En effet, outre ses propriétés oncotiques, il est concevable que les caractéristiques physiologiques de l'albumine potentiellement importantes chez les patients septiques (telles que la modulation du NO, le piégeage des radicaux libres d'oxygène et l'homéostasie acido-basique) puissent avoir un éventuel bénéfice sur la survie, surtout après la phase de réanimation précoce.

Dans cette perspective, pour tenter d'élucider les mécanismes possibles par lesquels l'utilisation de l'albumine pour le remplacement du volume peut être bénéfique chez les patients atteints de septicémie, nous envisageons de créer une banque de sang centralisée comprenant des échantillons de sang prélevés séquentiellement chez les patients inclus dans la population d'étude. évaluer les effets de l'albumine sur les marqueurs biologiques. L'albumine, en fait, peut avoir des effets importants sur la réduction de l'inflammation systémique globale en cours chez les patients septiques, expliquant ainsi un éventuel bénéfice direct de son administration. À cette fin, nous prévoyons d'impliquer un sous-groupe de 50 unités de soins intensifs participantes recrutant environ 700 patients, dans lequel trois échantillons de sérum seront prélevés (au jour 1, au jour 2 et au jour 7 après l'inscription) et stockés dans la banque.

OBJECTIF PRIMAIRE Vérifier l'hypothèse selon laquelle le remplacement volumique par l'albumine et son maintien dans une plage physiologique plasmatique prédéfinie (égale ou supérieure à 30 g/l) améliore la survie des patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique, par rapport à un remplacement volumique avec l'utilisation de cristalloïdes. La survie sera mesurée jusqu'au 28e et 90e jour après l'inscription.

OBJECTIFS SECONDAIRES

Vérifier l'hypothèse selon laquelle le remplacement volumique par l'albumine et son maintien dans une plage physiologique plasmatique prédéfinie (égale ou supérieure à 30 g/l) réduit :

1. Le nombre et la gravité des dysfonctionnements d'organes, tels que détectés par le score SOFA
2. La durée du séjour à l'hôpital
3. Durée du séjour en soins intensifs

SOUS-ETUDE Comprendre les mécanismes possibles par lesquels l'administration d'albumine et le maintien de son taux sérique égal ou supérieur à 30 g/l pourraient être potentiellement bénéfiques, par rapport aux cristalloïdes, chez les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique, avec une attention particulière pour le processus inflammatoire caractérisant cette catégorie de patients. À cette fin, en créant une banque de sang d'échantillons plasmatiques séquentiels de patients inclus dans l'étude, nous visons à détecter toute différence possible entre les niveaux plasmatiques des marqueurs biologiques de l'inflammation systémique.

POPULATION DE L'ÉTUDE Chaque patient admis aux soins intensifs tout au long de la période d'étude sera examiné pour son éligibilité. Des critères standard internationaux seront appliqués pour identifier les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique. Selon la "thérapie ciblée précoce", après le diagnostic, les patients recevront un cathétérisme artériel et veineux central, s'il n'a pas encore été effectué. En plus du remplacement du volume et de l'administration d'albumine prévus pour l'étude, les patients seront traités cliniquement selon les critères du médecin traitant. Nous encouragerons fortement les unités participantes à suivre les directives de traitement de la septicémie publiées par la campagne Surviving Sepsis. En plus des liquides d'étude, les médecins seront autorisés à administrer des produits sanguins et une nutrition entérale ou parentérale, si nécessaire. Le dépistage de l'admissibilité des patients commencera soit à l'entrée de l'unité de soins intensifs, soit à la salle d'urgence, partout où le diagnostic de septicémie grave ou de choc septique sera posé. Après avoir évalué l'éligibilité, chaque unité informera le centre de coordination d'être affecté soit au bras de traitement, soit au bras de contrôle. L'ensemble de l'étude sera ensuite mené en soins intensifs jusqu'au 28e jour d'admission ou jusqu'à la sortie des soins intensifs, selon la première éventualité.

Critère d'intégration:

Patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique, si chacun des critères suivants est satisfait :

1. Infection avérée ou suspectée dans au moins un site :

   1. poumon
   2. abdomen
   3. appareil génito-urinaire
   4. autre (sang, peau et tissus mous, système nerveux central, os et articulations, système cardiaque, infection liée au cathéter, autre)

2. Deux ou plusieurs des éléments suivants :

   1. une température à cœur ≥ 38° C ou ≤ 36° C ;
   2. une fréquence cardiaque ≥ 90 battements/min ;
   3. une fréquence respiratoire ≥ 20 respirations/min ou PaCO2 ≤ 32 mmHg ou recours à une ventilation mécanique pour un processus aigu ;
   4. un nombre de globules blancs ≥ 12 000/ml ou ≤ 4 000/ml ou des neutrophiles immatures > 10 %.

3. Présence d'au moins un dysfonctionnement organique grave, tel que mesuré par le score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) :

   1. score respiratoire > 1 ;
   2. score hématologique > 1 ;
   3. score hépatique > 1 ;
   4. score cardiovasculaire égal à 1, 3 ou 4 ;
   5. score rénal > 1.

Critère d'exclusion:

1. Âge inférieur à 18 ans
2. État terminal
3. Réaction indésirable connue à l'administration d'albumine
4. Sepsis sévère ou choc septique chez les patients après traumatisme crânien avéré ou suspecté, cliniquement actif
5. Insuffisance cardiaque congestive (score NYHA III et IV)
6. Conditions pathologiques dans lesquelles l'administration d'albumine est cliniquement indiquée (cirrhose hépatique avec ascite, syndrome de malabsorption intestinale, syndrome néphritique, brûlures)
7. Plus de 24 heures depuis que les critères d'inclusion ont été remplis
8. Objection religieuse à l'administration de produits sanguins humains
9. Inclusion dans une autre étude expérimentale

INTERVENTION/EXPOSITION Après son approbation par le comité d'éthique, l'étude sera activée comme suit : 1- dépistage d'éligibilité, 2- consentement éclairé, 3- inclusion dans l'étude par randomisation centralisée.

Le remplacement du volume sera effectué à la fois dans le groupe traité et dans le groupe témoin selon la « thérapie ciblée précoce ». Dans le groupe traité, après randomisation et simultanément au remplacement volumique, 300 ml de solution d'albumine à 20% (quantité totale de 60 gr) seront perfusés sur une durée de 3 heures. Du jour 2 au jour 28 (ou jusqu'à la sortie de l'unité de soins intensifs, selon la première éventualité), le liquide sera administré comme suit :

1. groupe traité : l'albumine sera perfusée quotidiennement, visant à maintenir sa concentration sérique égale ou supérieure à 30 g/l (8). En particulier, après la détermination quotidienne de son taux sérique :

   1. si inférieur à 25 g/l, 300 ml de solution d'albumine à 20% (quantité totale de 60 gr) seront perfusés ;
   2. si égal ou supérieur à 25 g/l et inférieur à 30 g/l, 200 ml de solution d'albumine à 20 % (quantité totale de 40 gr) seront perfusés ;
   3. si supérieur ou égal à 30 g/l, aucune albumine ne sera perfusée. Les solutions d'albumine seront perfusées sur une période de 3 heures. Une nouvelle infusion de cristalloïdes sera autorisée, si nécessaire, selon le jugement clinique. Aucune infusion de colloïdes, autre que l'albumine, ne sera admise.
2. groupe témoin : la perfusion de cristalloïdes sera autorisée chaque fois que cela sera nécessaire sur une base clinique. L'administration d'albumine sera limitée à une utilisation d'urgence, telle que jugée cliniquement et documentée selon les critères standard de chaque unité participante. Aucun autre colloïde ne sera autorisé.

RÉSULTATS

Principaux résultats :

1. Réduction du risque absolu de mortalité globale de 7,5 % au 28, avec un contrôle supplémentaire au 90e jour, après randomisation

Résultats secondaires :

1. Réduction du nombre et de la gravité des dysfonctionnements d'organes (tel qu'enregistré par le score SOFA)
2. Réduction de la durée de séjour en soins intensifs
3. Réduction de la durée d'hospitalisation

RÉCUPÉRATION DES INFORMATIONS Des échantillons de sang pour la sous-étude biohumorale seront obtenus les jours 1, 2 et 7 suivant la randomisation, pour être conservés dans la banque de sang centrale pour une analyse ultérieure.

Les données de base prévues pour la procédure d'inclusion, y compris la source d'admission aux soins intensifs, seront par définition collectées et validées de manière centralisée en coïncidence avec la randomisation. Dès la conclusion de chaque cas, l'original du Formulaire de Recherche Clinique (CRF) autocopiant est envoyé au Centre de Coordination, pour contrôle de la qualité des données cliniques, préalable aux vérifications formelles et à la saisie dans la base de données de l'étude. . Une copie du CRF papier original restera au centre clinique, afin de se conformer à toutes les exigences légales et réglementaires prévues dans les règles de la Conférence internationale sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP).

Les variables cliniques suivantes, généralement incluses dans la prise en charge standard des patients septiques, seront recueillies : hémodynamique (FC, PAM, CVP, débit urinaire ; type et dosage des agents vasoactifs), valeurs d'analyse des gaz du sang, température corporelle, tests de laboratoire (sérum taux d'urée, de créatinine, de potassium, de sodium, de bilirubine, d'albumine ; taux d'hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, glycémie, numération plaquettaire, prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée), échelle de coma de Glasgow, score SOFA, infection et traitement antibiotique, quantité et type de liquides administrés au cours des 24 heures précédentes (ou randomisation antérieure), bilan hydrique net positif, réglage ventilatoire, événement clinique indésirable ou spécifique. Les variables seront récupérées :

1. Au départ (dans les 6 heures suivant la randomisation)
2. Sur une base quotidienne, du jour 1 au jour 28 après la randomisation ou jusqu'à la sortie de l'USI (selon la première éventualité)

Nous appliquerons les indicateurs suivants :

1. Score physiologique aigu simplifié (SAPS II), pour évaluer la gravité de la maladie systémique à l'entrée dans l'étude.
2. Score d'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe (SOFA), pour surveiller la défaillance d'un organe à l'entrée dans l'étude et pendant son déroulement.

L'étude ne sera pas menée en aveugle, car elle nécessiterait alors un cadre spécifiquement conçu pour l'administration des fluides, excessivement coûteux et, de fait, peu pratique (en termes de charge de travail et d'organisation). L'utilisation de la « thérapie ciblée précoce » pour le traitement hémodynamique, avec l'utilisation de cibles hémodynamiques prédéfinies, devrait assurer l'approche de l'optimisation hémodynamique indépendamment du type de fluide utilisé.

Les données seront collectées à intervalle de 24 heures (une fois par jour), généralement pendant l'équipe "du matin" de chaque jour de l'étude (entre 7h00 et 11h00, en utilisant les valeurs les plus proches de 9h00). Les données seront recueillies du 1er jour au 28e jour d'admission aux soins intensifs, ou jusqu'à la sortie des soins intensifs, selon la première éventualité. Les données de survie seront recueillies jusqu'au 90e jour après la randomisation.

En raison des caractéristiques de la population étudiée, les patients "perdus de vue" devraient être un événement exceptionnellement rare, n'influençant pas les principales analyses sur la survie, basées sur les critères standards d'"intention de traiter".

SUIVI DE L'ETUDE

La stratégie adoptée pour assurer un suivi au plus près des exigences GCP répond à deux caractéristiques de l'étude :

1. Le protocole coïncide avec ce qui est normalement requis pour la prise en charge des patients septiques ;
2. On suppose que les critères de prise en charge des patients gravement malades sont largement respectés dans le large éventail des unités participantes.

Les exigences GCP standard liées au point a, seront assurées par le rôle de surveillance des pharmaciens cliniciens de chaque centre, coordonné par le Centre d'études de la Société italienne des pharmaciens hospitaliers (Centro Studi SIFO), qui a déjà une tradition reconnue dans ce domaine. (www.sifoweb.it). Le type de traitement qui fait l'objet de l'étude est particulièrement adapté à ce choix, car par définition la distribution d'albumine doit déjà être suivie par patient, et toutes les exigences liées au contrôle de l'observance des procédures d'étude sont facilement intégrées avec la surveillance clinique décrite ci-dessus.

1. Pour assurer et surveiller le respect du point b, les procédures suivantes sont prévues : le vaste réseau de centres participants sera divisé en "sous-groupes", chacun comprenant 15 à 20 unités cliniques, sous la responsabilité d'un moniteur sélectionné par l'organisation de l'étude avec compétences formelles dans la gestion des conditions cliniques à l'étude.
2. Les "visites d'initiation" standards GCP seront transformées en séminaires de formation pour chaque groupe, avec la participation d'au moins 2 personnes par centre, dont le Principal Investigator (PI) de l'unité (et/ou son délégué) et une infirmière en charge des procédures opérationnelles.
3. Le moniteur clinique assurera, spécifiquement au cours de la première année, au moins 1 visite pour les centres de son sous-groupe, pour examiner avec le personnel clinique comment les critères d'inclusion ont été respectés et les objectifs des stratégies de traitement de fond ont pu être respectés . Le moniteur clinique assurera également une disponibilité permanente "sur appel", pour garantir une application correcte et plus efficace des critères d'étude.

La coordination et la gestion de la stratégie spécifique illustrée ci-dessus sont sous la responsabilité conjointe du Consorzio Mario Negri Sud et du Centro Studi SIFO, qui ne sont impliqués dans aucune des activités liées à la sélection et au traitement des patients et ont une longue tradition dans le domaine de l'organisation et du suivi d'essais cliniques à grande échelle, menés par et avec des groupes collaboratifs à but non lucratif.

ESTIMATIONS DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON En Italie, on peut supposer que la mortalité en USI pour septicémie sévère est d'environ 45 %. L'objectif d'une réduction relative de la mortalité de 15 %, correspondant à une réduction absolue de la mortalité de 7,5 %, a été choisi comme objectif cliniquement pertinent, sur la base de ce qui a été observé au jour 28 dans l'analyse en sous-groupe de l'étude SAFE. La randomisation de ~1350 patients permet d'atteindre cet objectif, avec une puissance de 0,80, et un seuil de signification bilatéral de 0,05. Étant donné que le nombre de centres participants semble déjà compatible avec la possibilité d'inclure une cohorte plus importante, il est prévu qu'à l'occasion de la deuxième analyse intermédiaire, une demande spécifique pourrait être faite au Data and Safety Monitoring Board (DSMB) pour donner son avis sur l'opportunité de cibler une taille d'échantillon d'environ 1800 patients, ce qui est approprié pour évaluer de manière fiable également une réduction absolue plus faible (mais toujours cliniquement pertinente) de 6,5 %.

CARACTÉRISTIQUES ORGANISATIONNELLES Jusqu'à 150 unités de soins intensifs (qui ont déjà une tradition d'études coopératives) devraient être en mesure de randomiser les patients dans l'essai. Une nouvelle expansion du réseau est prévue, car la Société italienne d'anesthésie et de soins intensifs (S.I.A.A.R.T.I.), dont l'étude PI est le président pour la période d'étude (2007-2010) a explicitement approuvé le protocole. Toutes les unités de soins intensifs de la Société pourraient adhérer à l'étude, à condition qu'elles soient prêtes à documenter leur capacité logistique et à être évaluées et formées pour les exigences spécifiques de l'étude.

L'étude est coordonnée par un Comité de Pilotage qui comprend les représentants scientifiques des Institutions assumant toutes les compétences et savoir-faire organisationnels nécessaires à l'essai :

1. Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Centre de coordination] : L. Gattinoni, P. Caironi
2. Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Università degli Studi Milano-Bicocca : A. Pesenti, R. Fumagalli
3. Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti : G. Tognoni, M. Romero
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan: R. Latini, S. Masson

Le DSMB comprend deux cliniciens des soins intensifs de renommée internationale (P.M. Suter, J.L.Vincent), un statisticien indépendant, particulièrement compétent dans les analyses de survie de populations complexes de patients (M.G. Valsecchi), l'une des figures de proue italiennes dans le domaine des exigences bioéthiques et légales dans la recherche médicale (A. Santosuosso).

HORAIRE

Le calendrier ci-dessous fournit un calendrier raisonnablement réaliste des activités (le temps 0 est supposé être la notification de l'approbation de l'étude) :

1. 0-6 mois : présentation du protocole et validation par les Comités d'Ethique ; sélection finale des centres et formation des investigateurs
2. 7-28 mois : randomisation des patients
3. Première analyse intermédiaire (après les ~600 premiers patients)
4. Deuxième analyse intermédiaire (après 1000 patients)
5. Clôture de l'étude (après 28 mois)
6. Présentation du rapport final (4 mois après le verrouillage de la base de données)

ANALYSE STATISTIQUE Toutes les analyses d'efficacité seront basées sur la population en intention de traiter (ITT), composée de tous les patients randomisés. Les informations générales et de base pertinentes seront résumées pour la population ITT par traitement et présentées à l'aide de statistiques descriptives. Le taux d'événements d'incidence sera estimé à l'aide des courbes de survie de Kaplan-Meier qui seront comparées à l'aide d'une analyse logrank. De plus, l'efficacité du traitement sera évaluée par des analyses multivariées à l'aide du modèle de régression de Cox. D'autres analyses secondaires comprendront l'évaluation de l'efficacité sur tous les critères d'évaluation secondaires. La procédure de Mantel-Haenszel sera appliquée pour tester la linéarité des effets entre les sous-groupes ; le test du chi carré sera appliqué pour tester l'hétérogénéité des effets parmi les sous-groupes. Enfin, des techniques de partitionnement récursif seront appliquées pour identifier des sous-groupes homogènes de patients présentant une probabilité plus élevée de bénéficier de l'intervention de l'étude. Deux analyses intermédiaires sont prévues dans le double cadre du suivi de la tolérance et de la vérification de la justesse des hypothèses retenues pour l'estimation de la taille de l'échantillon concernant le taux d'événements du critère principal par rapport au bénéfice de survie attendu. Aucune règle d'arrêt n'est prévue, ni pour l'utilité ni pour l'efficacité.