Volyymikorvaus albumiinilla vaikeassa sepsiksessä (ALBIOS)

TAUSTA JA PERUSTELUT Kuolleisuuden ja hypoalbuminemian välinen yhteys on dokumentoitu useissa sairauksissa, mukaan lukien maksakirroosi, nefroosinen oireyhtymä ja muut. Koska albumiini on vastuussa noin 80 %:sta plasmaproteiinin onkoottisesta voimasta ihmisillä, se on avaintekijä nesteenvaihdon säätelyssä interstitiaalisen ja suonensisäisen tilan välillä, mikä vaikuttaa laajasti hemodynamiikkaan. Onkoottisten ominaisuuksiensa lisäksi albumiinilla on muita ominaisuuksia, jotka voivat olla tärkeitä kriittisesti sairaille potilaille: 1 - sitoutumiskyky useisiin fysiologisiin molekyyleihin ja lääkkeisiin, 2 - happivapaita radikaaleja poistava vaikutus, 3 - typpioksidin (NO) aineenvaihduntaa moduloiva vaikutus. , ja 4 - puskuriteho happo-emästasapainolle.

Huolimatta sen teoreettisesta hyödyllisyydestä albumiinin antamisen tehokkuus kriittisesti sairaiden potilaiden eloonjäämiseen on kiistanalainen. Cochrane Albumin Reviewersin vuonna 1998 julkaisema kriittinen katsaus, joka sisältää 30 kliinistä tutkimusta, on osoittanut albumiinilla hoidettujen kriittisesti sairaiden potilaiden lisääntyneen kuolleisuuden. Toinen vuonna 2001 suoritettu meta-analyysi, johon sisältyi 55 kliinistä tutkimusta, on päätellyt, että albumiinin antaminen on turvallista, vaikka sillä ei ole vaikutusta eloonjäämiseen. Uudemmassa meta-analyysissä, mukaan lukien 90 kohorttitutkimusta ja erikseen 9 prospektiivista kontrolloitua tutkimusta albumiinitason korjaamisesta, hypoalbuminemia on osoitettu negatiiviseksi ennustetekijäksi kuolleisuuden, sairastuvuuden ja oleskelun keston suhteen annoksella. -riippuvainen vaikutus. Erityisesti jokaisen 10 g/l:n plasman albumiinitason laskun on havaittu lisäävän merkittävästi kuolleisuuden todennäköisyyttä 137 %. Lisäksi yhdeksässä kontrolloidussa tutkimuksessa tehty analyysi on ehdottanut, että komplikaatioiden määrä voi vähentyä, kun plasman albumiinipitoisuus pidetään yli 30 g/l. Näiden kiistanalaisten löydösten selventämiseksi on tehty monikeskus-kaksoissokkoutettu satunnaistettu prospektiivinen tutkimus noin 7000 kriittisesti sairaalle potilaalle, jossa verrattiin 4 % albumiinin ja suolaliuosinfuusion vaikutuksia tilavuuden korvaamiseen. Vaikka kokonaiskuolleisuudessa ei ole havaittu eroa, ennalta määritetty alaryhmäanalyysi on osoittanut eloonjäämissuuntauksen paranevan potilailla, joita hoidettiin albumiinilla, jolla on vaikea sepsis (p = 0,09). Sitä vastoin suuntaus huonompaan lopputulokseen albumiinilla hoidetuilla potilailla on havaittu traumapotilaiden alaryhmässä (p=0,06). todennäköisesti johtuen suuremmasta määrästä potilaita, joilla oli aivovammaan liittyvä trauma ja jotka eivät selvinneet hengissä albumiinilla hoidetussa ryhmässä. Nämä havainnot korostavat siksi, kuinka tärkeää on karakterisoida erityyppisiä kriittisesti sairaita potilaita, jotka voivat hyötyä tai ei hyötyä albumiinin antamisesta.

Äskettäin uusi prospektiivinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on osoittanut 100 tehohoitoyksikölle (ICU) otetun potilaan sarjassa elinten toimintahäiriöiden merkittävän vähenemisen, kuten SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) -pisteet havaitsivat. hypoalbuminemian korjaaminen albumiinin antamisella.

Rinnakkain albumiinin roolia kriittisesti sairailla potilailla koskevien tutkimusten kanssa on lisääntynyt kiinnostus kohdistunut septisten potilaiden tilavuuden korvaamisen ajoitukseen ja hemodynaamiseen tavoitteeseen. Erityisesti äskettäin tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka tehtiin sepsispotilailla, on osoittanut paremman eloonjäämisen potilasryhmässä, jolle nestekorvaus on saatu mahdollisimman varhain ennalta määritettyjen hemodynaamisten tavoitteiden mukaisesti ("varhainen tavoiteohjattu hoito"), koska verrokkiryhmään verrattuna. Keskittämällä huomiomme septisiin potilaisiin, voimme näin ollen päätellä, että: a - varhaisessa tavoitteessa suunnattu tilavuuden korvaaminen parantaa eloonjäämistä ja b - tilavuuden korvaamisen "tyypillä" voi olla lisävaikutusta eloonjäämiseen. Itse asiassa tilavuuden korvaaminen suolaliuoksella vaatii suuremman nestemäärän ja voi johtaa metaboliseen asidoosiin. Toisaalta tilavuuden korvaaminen hydroksietyylitärkkelyksen käytöllä on mahdollisesti haitallista. Volyymin korvaamiseen albumiinilla ei liity mitään tunnettua riskiä, ​​ja se voi myös olla hyödyllistä septisille potilaille.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on varmistaa, voiko tilavuuden korvaamisella albumiinilla ja sen ylläpitämisellä plasman fysiologisilla alueilla olla edullisia vaikutuksia kuolleisuuteen, sairastumiseen ja oleskelun kestoon potilailla, joilla on vaikea sepsis tai septinen shokki, verrattuna standarditilavuuteen. korvaaminen kristalloidien käytöllä. Tätä tarkoitusta varten ja edellä selostettujen mahdollisten harhojen voittamiseksi tutkimussuunnitelma sisältää kaksi erilaista ja tärkeää näkökohtaa: 1 - tutkimuspopulaation molemmille haareille, eli potilaille, joita hoidetaan albumiinilla tai kristalloideilla, tilavuuskorvaus suoritetaan "varhaiseen tavoitteeseen kohdistettuun terapiaan"; 2 - Volyymikorvauksen aikana ja sitä seuraavien hoitopäivien ajan 28. päivään teho-osastolle saapumiseen asti (tai teho-osaston kotiutuspäivään asti, kumpi tulee ensin), seerumin albumiinitasoa seurataan ja pidetään 30:n tasolla tai sen yläpuolella. g/l vain albumiinilla hoidetussa ryhmässä. Tällaisella tutkimussuunnitelmalla on useita etuja. Erityisesti "varhaiseen tavoitteeseen kohdistetun hoidon" käyttöönotto sekä albumiinilla tai kristalloideilla hoidetuilla potilailla, joissa käytetään ennalta määriteltyjä hemodynaamisia kohteita, standardisoi ja optimoi tilavuuden korvaamisen kaikille septisille potilaille tavanomaisen hoidon mukaisesti ehdotettu hetki maailmanlaajuisesti. Lisäksi se antaa meille mahdollisuuden tarkkailla erityisesti albumiinin antamisen suoria vaikutuksia sinänsä ja sen seerumitason pysymistä normaalialueella. Itse asiassa sen onkoottisten ominaisuuksien lisäksi on mahdollista, että albumiinin fysiologisilla ominaisuuksilla, jotka ovat mahdollisesti tärkeitä septisille potilaille (kuten NO-modulaatio, vapaiden happiradikaalien poistaminen ja happo-emäshomeostaasi), voi olla mahdollista hyötyä eloonjäämiselle, varsinkin taudin jälkeen. varhainen elvytysvaihe.

Tästä näkökulmasta pyrkiessämme selvittämään mahdollisia mekanismeja, joilla albumiinin käyttö tilavuuden korvaamiseen voi olla hyödyllistä sepsispotilailla, aiomme luoda keskitetyn veripankin, joka sisältää verinäytteitä, jotka otetaan peräkkäin tutkimuspopulaatioon kuuluvilta potilailta. arvioida albumiinin vaikutuksia biologisiin markkereihin. Albumiinilla voi itse asiassa olla tärkeitä vaikutuksia septisten potilaiden yleisen systeemisen tulehduksen vähentämisessä, mikä selittää sen antamisen mahdollisen suoran hyödyn. Tätä tarkoitusta varten aiomme ottaa mukaan 50 osallistuvan teho-osaston alaryhmän, johon otetaan mukaan noin 700 potilasta, joista otetaan kolme seeruminäytettä (päivänä 1, päivänä 2 ja päivänä 7 ilmoittautumisen jälkeen) ja säilytetään pankissa.

ENSISIJAINEN TAVOITE Vahvistaa hypoteesi, että tilavuuden korvaaminen albumiinilla ja sen ylläpitäminen ennalta määritetyllä plasmafysiologisella alueella (sama tai suurempi kuin 30 g/l) parantaa potilaiden, joilla on vaikea sepsis tai septinen shokki, eloonjäämistä verrattuna tilavuuden korvaamiseen käytön yhteydessä. kristalloideista. Eloonjäämistä mitataan 28. ja 90. päivään ilmoittautumisen jälkeen.

TOISIJAISET TAVOITTEET

Sen hypoteesin vahvistamiseksi, että tilavuuden korvaaminen albumiinilla ja sen ylläpitäminen ennalta määritetyllä plasmafysiologisella alueella (sama tai suurempi kuin 30 g/l) vähentää:

1. Elinten toimintahäiriöiden määrät ja vakavuus SOFA-pisteiden perusteella
2. Sairaalassa oleskelun kesto
3. ICU oleskelun kesto

ALATUTKIMUS Ymmärtää mahdollisia mekanismeja, joilla albumiinin antaminen ja sen seerumitason ylläpitäminen 30 g/l:ssa tai sen yläpuolella voisi olla potentiaalisesti hyödyllistä kristalloideihin verrattuna potilailla, joilla on vaikea septisen shokin sepsis, erityisesti tulehdusprosessi, joka on ominaista tälle potilasryhmälle. Tätä tarkoitusta varten luomalla veripankki tutkimukseen osallistuneiden potilaiden peräkkäisistä plasmanäytteistä pyrimme havaitsemaan mahdolliset erot systeemisen tulehduksen biologisten merkkiaineiden plasmatasojen välillä.

TUTKIMUSPOPULAATIO Jokaisen teho-osastolle koko tutkimusjakson ajan tulleen potilaan kelpoisuus seulotaan. Vaikeasta sepsisestä tai septisesta sokista kärsivien potilaiden tunnistamiseen sovelletaan kansainvälisiä standardikriteerejä. "Varhaisen tavoitteen suunnatun hoidon" mukaan potilaat saavat diagnoosin jälkeen valtimoiden ja keskuslaskimoiden katetrointia, jos sitä ei ole vielä tehty. Tutkimukseen suunnitellun tilavuuskorvauksen ja albumiinin annon lisäksi potilaita hoidetaan kliinisesti hoitavan lääkärin kriteerien mukaisesti. Kannustamme osallistuvia yksiköitä noudattamaan Selviytyvä sepsis -kampanjan julkaisemia sepsiksen hoitoohjeita. Tutkimusnesteiden lisäksi lääkärit saavat tarvittaessa antaa verivalmisteita ja joko enteraalista tai parenteraalista ravintoa. Potilaan soveltuvuuden seulonta aloitetaan joko teho-osastolla tai ensiapupoliklinikalla, missä tahansa vakavan sepsiksen tai septisen sokin diagnoosi tehdään. Kelpoisuuden arvioinnin jälkeen kukin yksikkö ilmoittaa koordinointikeskukselle, joka määrätään joko hoito- tai kontrolliryhmään. Koko tutkimus suoritetaan sitten teho-osastolla 28. hoitopäivään asti tai teho-osastolta kotiuttamiseen saakka, kumpi tulee ensin.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, joilla on vaikea sepsis tai septinen sokki, jos jokainen seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Todettu tai epäilty infektio ainakin yhdessä paikassa:

   1. keuhko
   2. vatsa
   3. genito-virtsatie
   4. muu (veri, iho ja pehmytkudokset, keskushermosto, luut ja nivelet, sydänjärjestelmä, katetriin liittyvä infektio, muu)

2. Kaksi tai useampi seuraavista:

   1. ydinlämpötila ≥ 38 °C o < 36 °C;
   2. syke ≥ 90 lyöntiä/min;
   3. hengitystiheys ≥ 20 hengitystä/min tai PaCO2 ≤ 32 mmHg tai mekaanisen ventilaation käyttö akuutissa prosessissa;
   4. valkosolujen määrä ≥ 12 000/ml tai ≤ 4 000/ml tai epäkypsät neutrofiilit > 10 %.

3. Vähintään vakavan elimen toimintahäiriön olemassaolo mitattuna modifioidulla SOFA-pisteellä:

   1. hengityspisteet > 1;
   2. hematologinen pistemäärä > 1;
   3. maksan pistemäärä > 1;
   4. kardiovaskulaarinen pistemäärä 1, 3 tai 4;
   5. munuaispisteet > 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ikäraja alle 18 vuotta
2. Päätetila
3. Tunnettu haittavaikutus albumiinin antamiselle
4. Vaikea sepsis tai septinen sokki potilailla todetun tai epäillyn päävamman jälkeen, kliinisesti aktiivinen
5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-pisteet III ja IV)
6. Patologiset tilat, joissa albumiinin antaminen on kliinisesti aiheellista (maksakirroosi ja askites, suoliston imeytymishäiriö, nefriittisyndrooma, palovammat)
7. Yli 24 tuntia sisällyttämiskriteerien täyttymisestä
8. Uskonnollinen vastustus ihmisverivalmisteiden antamista vastaan
9. Sisällytä muihin kokeellisiin tutkimuksiin

INTERVENTIO/ALTISTUMINEN Kun eettinen toimikunta on hyväksynyt sen, tutkimus aktivoidaan seuraavasti: 1- kelpoisuusseulonta, 2- tietoinen suostumus, 3- tutkimukseen sisällyttäminen keskitetyn satunnaistamisen kautta.

Tilavuuskorvaus suoritetaan sekä hoidetussa että kontrolliryhmässä "varhaiseen tavoitteeseen kohdistetun hoidon" mukaisesti. Hoidetussa ryhmässä satunnaistamisen jälkeen ja samanaikaisesti tilavuuden korvaamisen kanssa infusoidaan 300 ml 20 % albumiiniliuosta (kokonaismäärä 60 g) 3 tunnin aikana. Päivästä 2 päivään 28 (tai tehoosaston kotiuttamiseen saakka, kumpi tulee ensin) nestettä annetaan seuraavasti:

1. hoidettu ryhmä: albumiinia infusoidaan päivittäin, jotta sen seerumipitoisuus pysyy 30 g/l:ssa tai sen yläpuolella (8). Erityisesti sen seerumitason päivittäisen määrityksen jälkeen:

   1. jos se on alle 25 g/l, infusoidaan 300 ml 20 % albumiiniliuosta (kokonaismäärä 60 g);
   2. jos 25 g/l tai suurempi ja alle 30 g/l, 200 ml 20 % albumiiniliuosta (kokonaismäärä 40 g) infusoidaan;
   3. jos se on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 g/l, albumiinia ei infusoida. Albumiiniliuoksia infusoidaan 3 tunnin aikana. Kristalloidien lisäinfuusio sallitaan tarvittaessa kliinisen arvion mukaan. Muiden kolloidien infuusiota kuin albumiinia ei hyväksytä.
2. kontrolliryhmä: kristalloidien infuusio sallitaan aina, kun se on kliinisesti tarpeen. Albumiinin anto rajoitetaan hätäkäyttöön kliinisesti arvioituna ja dokumentoituna kunkin osallistuvan yksikön standardikriteerien mukaisesti. Muita kolloideja ei sallita.

TULOKSET

Ensisijaiset tulokset:

1. Kokonaiskuolleisuuden absoluuttisen riskin väheneminen 7,5 % 28. päivänä ja lisäkontrolli 90. päivänä satunnaistamisen jälkeen

Toissijaiset tulokset:

1. Elinten toimintahäiriöiden lukumäärän ja vakavuuden vähentäminen (SOFA-pistemäärän mukaan)
2. Tehohoidossa oleskelun keston lyhentäminen
3. Sairaalajakson lyhentäminen

TIETOJEN HAKU Verinäytteet biohumoraalista alatutkimusta varten otetaan 1., 2. ja 7. päivänä satunnaistamisen jälkeen, ja ne säilytetään keskusveripankissa myöhempää analyysiä varten.

Inkluusiomenettelyä varten ennakoidut perustiedot, mukaan lukien teho-osastolle pääsyn lähde, määritelmän mukaan kerätään ja validoidaan keskitetysti satunnaistamisen kanssa. Heti kun jokainen tapaus on saatu päätökseen, itsekopioivan kliinisen tutkimuslomakkeen (CRF) alkuperäinen kopio lähetetään koordinointikeskukseen kliinisen tiedon laadunvalvontaa varten, mikä on edellytys muodollisille tarkastuksille ja tutkimustietokantaan syöttämiselle. . Kopio alkuperäisestä paperista CRF säilyy Clinical Centerissä kaikkien kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön (ICH-GCP) sääntöjen mukaisten lakien ja sääntelyvaatimusten mukaisesti.

Seuraavat kliiniset muuttujat, jotka yleensä sisältyvät septisten potilaiden perushoitoon, kerätään: hemodynamiikka (HR, MAP, CVP, virtsan eritys; vasoaktiivisten aineiden tyyppi ja annostus), verikaasuanalyysiarvot, kehon lämpötila, laboratoriotutkimukset (seerumi) urea, kreatiniini, kalium, natrium, bilirubiini, albumiini; hemoglobiinitaso, hematokriitti, valkosolujen määrä, glykemia, verihiutaleiden määrä, protrombiini ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika), Glasgow Coma Scale, SOFA-pisteet, infektio ja antibioottihoito, määrä ja tyyppi edellisen 24 tunnin aikana annetuista nesteistä (tai aikaisemmasta satunnaistamisesta), positiivinen nettonestetasapaino, hengitystilanne, haitallinen tai spesifinen kliininen tapahtuma. Muuttujat haetaan:

1. Lähtötilanteessa (6 tunnin sisällä satunnaistamisesta)
2. Päivittäin, päivästä 1 päivään 28 satunnaistamisen jälkeen tai tehoosaston kotiuttamiseen saakka (sen mukaan, kumpi tulee ensin)

Käytämme seuraavia indikaattoreita:

1. Yksinkertaistettu akuutti fysiologinen pistemäärä (SAPS II) systeemisen sairauden vakavuuden arvioimiseksi tutkimukseen tullessa.
2. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) -pisteet, joilla seurataan elinten vajaatoimintaa tutkimukseen aloitettaessa ja sen aikana.

Tutkimusta ei tehdä sokeasti, sillä siinä tapauksessa se tarvitsisi erityisesti suunnitellut puitteet nesteen antamiseen, kohtuuttoman kalliita ja tosiasiassa epäkäytännöllisiä (työkuorman ja organisoinnin kannalta). "Varhaiseen tavoitteeseen kohdistetun hoidon" käytön hemodynaamiseen hoitoon, jossa käytetään ennalta määritettyjä hemodynaamisia kohteita, pitäisi varmistaa lähestymistapa hemodynaamiseen optimointiin käytetyn nesteen tyypistä riippumatta.

Tiedot kerätään 24 tunnin välein (kerran vuorokaudessa), yleensä jokaisen tutkimuspäivän "aamuvuoron" aikana (klo 7.00-11.00, käyttäen kello 9.00 lähimpänä olevia arvoja). Tietoja kerätään 1. päivästä tehohoitoon 28. päivään tai tehohoitoon pääsyyn asti sen mukaan, kumpi tulee ensin. Eloonjäämistietoja kerätään 90. päivään satunnaistamisen jälkeen.

Tutkimuspopulaation ominaisuuksista johtuen "seurantaan kadonneiden" potilaiden odotetaan olevan poikkeuksellisen harvinainen tapahtuma, joka ei vaikuta tärkeimpiin eloonjäämiseen liittyviin analyyseihin perustuen tavanomaisiin "hoitoaikomus"-kriteereihin.

TUTKIMUKSEN SEURANTA

Strategia, jonka tarkoituksena on varmistaa mahdollisimman tarkasti GCP-vaatimusten mukainen seuranta, vastaa kahteen tutkimuksen ominaisuuteen:

1. Protokolla on sama kuin se, mitä tavallisesti tarvitaan septisten potilaiden hoidossa;
2. Oletetaan, että kriittisesti sairaiden potilaiden hoidon kriteereitä noudatetaan oleellisesti kaikissa osallistuvissa yksiköissä.

Kohtaan a liittyvät standardit GCP-vaatimukset varmistetaan kunkin keskuksen kliinisen proviisorin valvontaroolin avulla, jota koordinoi Italian sairaalaapteekkariyhdistyksen tutkimuskeskus (Centro Studi SIFO), jolla on jo tunnustettu perinne tässä tutkimuksessa. alueella (www.sifoweb.it). Tutkimuksen kohteena oleva hoitomuoto sopii erityisen hyvin tähän valintaan, sillä albumiinin jakautumista on määritelmän mukaan seurattava jo potilaskohtaisesti ja kaikki tutkimusmenettelyjen noudattamisen valvontaan liittyvät vaatimukset on helppo integroida. yllä kuvatun kliinisen seurannan kanssa.

1. Kohdan b noudattamisen varmistamiseksi ja valvomiseksi suunnitellaan seuraavat menettelyt: osallistuvien keskusten laaja verkosto jaetaan "alaryhmiin", joista jokaisessa on 15-20 kliinistä yksikköä, ja tutkimusorganisaation valitseman monitorin vastuulla. muodollinen pätevyys tutkittavien kliinisten tilojen hallinnassa.
2. Normaalit GCP:n "aloituskäynnit" muutetaan koulutusseminareiksi jokaiselle ryhmälle, joihin osallistuu vähintään 2 henkilöä per keskus, mukaan lukien yksikön päätutkija (ja/tai hänen edustajansa) ja sairaanhoitaja. vastuussa toimintamenettelyistä.
3. Kliininen monitori varmistaa, erityisesti ensimmäisen vuoden aikana, vähintään yhden käynnin alaryhmänsä keskuksiin, jotta hän tarkastelee kliinisen henkilökunnan kanssa, kuinka osallistumiskriteereitä on noudatettu ja miten taustahoitostrategioiden tavoitteita voidaan noudattaa. . Kliininen monitori varmistaa myös jatkuvan päivystyksen, mikä takaa tutkimuskriteerien oikean ja tehokkaamman soveltamisen.

Yllä kuvatun erityisstrategian koordinoinnista ja johtamisesta vastaavat yhdessä Consorzio Mario Negri Sud ja Centro Studi SIFO, jotka eivät ole mukana missään potilasvalintaan ja hoitoon liittyvissä toimissa ja joilla on pitkät perinteet laajamittaisten kliinisten tutkimusten järjestäminen ja seuranta, joita tekevät voittoa tavoittelemattomat yhteistyöryhmät ja niiden kanssa.

OTEKOKO-ARVIOT Italiassa tehoosaston kuolleisuuden vakavaan sepsikseen voidaan olettaa olevan noin 45 %. Kliinisesti merkitykselliseksi tavoitteeksi on valittu 15 prosentin suhteellinen kuolleisuuden väheneminen, mikä vastaa 7,5 prosentin absoluuttista kuolleisuuden vähenemistä, sen perusteella, mitä havaittiin päivänä 28 SAFE-tutkimuksen alaryhmäanalyysissä. ~1350 potilaan satunnaistaminen mahdollistaa tämän tavoitteen saavuttamisen potenssilla 0,80 ja kaksipuolisella merkitsevyystasolla 0,05. Koska osallistuvien keskusten määrä näyttää jo olevan yhteensopiva suuremman kohortin sisällyttämisen kanssa, on odotettavissa, että toisen välianalyysin yhteydessä voitaisiin esittää erityinen pyyntö tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunnalle (DSMB) mahdollisuus kohdistaa ~1800 potilaan otoskoko, jolla voidaan luotettavasti arvioida myös pienempi (mutta silti kliinisesti merkittävä) absoluuttinen 6,5 %:n vähennys.

ORGANISAATIOISET OMINAISUUDET Jopa 150 teho-osaston (joilla on jo perinne yhteistoiminnallisissa tutkimuksissa) odotetaan pystyvän satunnaistamaan potilaat tutkimukseen. Verkostoa on tarkoitus laajentaa edelleen, koska Italian Anestesia- ja tehohoitoyhdistys (S.I.A.A.R.T.I.), jonka puheenjohtajana tutkimuksen PI on tutkimusjakson (2007-2010) aikana, on nimenomaisesti hyväksynyt protokollan. Kaikki seuran teho-osastot voisivat liittyä tutkimukseen, mikäli he ovat valmiita dokumentoimaan logistiikkakykynsä ja että heidät arvioidaan ja koulutetaan tutkimuksen erityisvaatimuksia varten.

Tutkimusta koordinoi ohjauskomitea, johon kuuluvat instituutioiden tieteelliset edustajat, jotka ottavat kaiken kokeen edellyttämän pätevyyden ja organisatorisen taitotiedon:

1. Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordinoiva keskus]: L. Gattinoni, P. Caironi
2. Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Università degli Studi Milano-Bicocca: A. Pesenti, R. Fumagalli
3. Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. Masson

DSMB:hen kuuluu kaksi kansainvälisesti tunnettua teho-osaston kliinikkoa (P.M. Suter, J.L.Vincent), riippumaton tilastotieteilijä, joka on erityisen pätevä monimutkaisten potilaspopulaatioiden eloonjäämisanalyyseihin (M.G. Valsecchi, yksi johtavista italialaisista hahmoista lääketieteellisen tutkimuksen bioeettisten ja juridisten vaatimusten alalla (A. Santosuosso).

AJOITUS

Alla oleva kalenteri tarjoaa toiminnalle kohtuullisen realistisen aikataulun (Aika 0 oletetaan ilmoitukseksi tutkimuksen hyväksymisestä):

1. 0-6 kuukautta: pöytäkirjan esittely ja eettisten toimikuntien hyväksyntä; loppukeskusten valinta ja tutkijoiden koulutus
2. 7-28 kuukautta: potilaiden satunnaistaminen
3. Ensimmäinen välianalyysi (ensimmäisten ~600 potilaan jälkeen)
4. Toinen välianalyysi (1000 potilaan jälkeen)
5. Tutkimuksen päättäminen (28 kuukauden kuluttua)
6. Loppuraportin esittely (4 kuukautta tietokannan lukituksen jälkeen)

TILASTOINEN ANALYYSI Kaikki tehoanalyysit perustuvat intent to treat populaatioon (ITT), joka koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista. Taustatiedot ja asiaankuuluvat perustiedot kootaan ITT-populaatiosta hoitokohtaisesti ja esitetään kuvaavien tilastojen avulla. Ilmaantuvuustapahtumien määrä arvioidaan käyttämällä Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyriä, joita verrataan logrank-analyysillä. Lisäksi hoidon tehoa arvioidaan monimuuttujaanalyyseillä käyttäen Coxin regressiomallia. Muut toissijaiset analyysit sisältävät tehon arvioinnin kaikissa toissijaisissa päätepisteissä. Mantel-Haenszel-menettelyä sovelletaan vaikutusten lineaarisuuden testaamiseen alaryhmien välillä; khin-neliötestiä käytetään vaikutusten heterogeenisyyden testaamiseen alaryhmien välillä. Lopuksi käytetään rekursiivisia osiointitekniikoita tunnistamaan homogeeniset potilasalaryhmät, joilla on suurempi todennäköisyys hyötyä tutkimusinterventiosta. Kaksi välianalyysiä suunnitellaan turvallisuuden seurannan ja otoskoon arvioinnissa tehtyjen oletusten oikeellisuuden tarkistamiseksi ensisijaisen päätetapahtuman määrästä suhteessa odotettavissa olevaan eloonjäämishyötyyn. Mitään pysäytyssääntöjä ei ole suunniteltu hyödyllisyyden tai tehokkuuden vuoksi.