Volymersättning med albumin vid svår sepsis (ALBIOS)

BAKGRUND OCH BAKGRUND Sambandet mellan mortalitet och hypoalbuminemi har dokumenterats i flera sjukdomar, inklusive levercirros, nefrosiskt syndrom och andra. Eftersom albumin är ansvarigt för cirka 80 % av plasmaproteinets onkotiska kraft hos människor, är albumin en nyckelfaktor för att reglera vätskeutbytet mellan interstitiellt och intravaskulärt utrymme, vilket i hög grad påverkar hemodynamiken. Förutom sina onkotiska egenskaper har albumin andra egenskaper som är potentiellt viktiga hos kritiskt sjuka patienter: 1 - en bindningsförmåga för flera fysiologiska molekyler och läkemedel, 2 - en renande verkan på fria syreradikaler, 3 - en modulerande aktivitet på kväveoxidmetabolism (NO) och 4 - en buffertstyrka för syra-basjämvikten.

Oavsett dess teoretiska användbarhet är effektiviteten av albuminadministration på överlevnad hos kritiskt sjuka patienter kontroversiell. Den kritiska recensionen som publicerades av Cochrane Albumin Reviewers 1998, inklusive 30 kliniska studier, har visat en ökad dödlighet av kritiskt sjuka patienter som behandlats med albumin. En ytterligare metaanalys utförd 2001, inklusive 55 kliniska prövningar, har kommit fram till att administrering av albumin är säker men utan effekter på överlevnaden. I en nyare metaanalys, inklusive 90 kohortstudier, och, separat, 9 prospektiva kontrollerade studier för att korrigera albuminnivåer, har hypoalbuminemi visat sig vara en negativ prognostisk faktor när det gäller mortalitet, sjuklighet och vistelsetid, med en dos -beroende effekt. I synnerhet har varje 10-g/l minskning av plasmaalbuminnivån observerats signifikant öka oddsen för dödlighet med 137 %. Dessutom har analysen som utförts inom 9 kontrollerade studier antytt att komplikationsfrekvensen kan minska när plasmakoncentrationen av albumin hålls över 30 g/l. För att klargöra dessa kontroversiella fynd har en multicenter dubbelblind randomiserad prospektiv studie utförts på cirka 7000 kritiskt sjuka patienter, där effekterna av 4% albumin vs. saltlösningsinfusion för volymersättning jämförs. Även om ingen skillnad i den totala dödligheten har observerats, har en fördefinierad subgruppsanalys visat en trend av förbättring av överlevnad hos patienter som behandlats med albumin som påverkats av svår sepsis (p=0,09). Däremot har en trend mot ett sämre resultat hos patienter behandlade med albumin observerats i undergruppen patienter med trauma (p=0,06), troligtvis på grund av det högre antalet patienter med trauma kopplat till hjärnskada som inte överlevde i den albuminbehandlade gruppen. Dessa fynd understryker därför vikten av att karakterisera olika typer av kritiskt sjuka patienter som kan ha nytta eller inte av administrering av albumin.

På senare tid har ytterligare en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie visat, i en serie av 100 patienter inlagda på en intensivvårdsavdelning (ICU), en signifikant minskning av organdysfunktion, som upptäckts av Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-poängen, efter korrigering av hypoalbuminemi med administrering av albumin.

Parallellt med undersökningarna om albumins roll hos kritiskt sjuka patienter har ett ökande intresse fokuserats på tidpunkten och det hemodynamiska målet för volymersättning hos septiska patienter. I synnerhet har en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie utförd på patienter med sepsis visat en bättre överlevnad i den grupp av patienter där vätskeersättning har erhållits så tidigt som möjligt enligt fördefinierade hemodynamiska mål ("early goal-directed therapy"), som jämfört med kontrollgruppen. Genom att fokusera vår uppmärksamhet på septiska patienter kan vi därför dra slutsatsen att: a - den tidiga målinriktade volymersättningen förbättrar överlevnaden, och b - "typen" av volymersättning kan ha en ytterligare effekt på överlevnaden. Faktum är att volymersättning med användning av saltlösning kräver en större mängd vätska och kan leda till metabolisk acidos. Å andra sidan är volymersättning med användning av hydroxietylstärkelse potentiellt skadlig. Volymersättning med användning av albumin innebär ingen känd risk och kan även vara fördelaktigt för septiska patienter.

Den aktuella studien syftar till att verifiera om volymersättning med användning av albumin och dess upprätthållande inom plasmafysiologiska intervall kan ha positiva effekter i termer av mortalitet, sjuklighet och vistelsetid hos patienter med svår sepsis eller septisk chock, jämfört med en standardvolym ersättning med användning av kristalloider. För detta ändamål, och för att övervinna de möjliga fördomar som förklarats ovan, kommer studiedesignen att inkludera två olika och viktiga aspekter: 1 - för båda armarna av studiepopulationen, dvs patienter behandlade med albumin eller med kristalloider, kommer volymersättning att utföras enligt till den "tidiga målstyrda terapin"; 2 - under volymersättning och för följande behandlingsdagar fram till den 28:e dagen för inläggning på intensivvårdsavdelningen (eller fram till dagen för utskrivning på intensivvårdsavdelningen, beroende på vilket som inträffar först), kommer serumalbuminnivån att övervakas och hållas lika med eller över en nivå av 30 g/l endast i den albuminbehandlade gruppen. En sådan studiedesign kommer att ha flera fördelar. I synnerhet kommer införandet av den "tidiga målstyrda terapin" både hos patienter behandlade med albumin eller kristalloider, med användning av fördefinierade hemodynamiska mål, standardisera och optimera volymersättning för alla septiska patienter enligt standardvården på ögonblicket som föreslås över hela världen. Dessutom kommer det att tillåta oss att specifikt observera de direkta effekterna av albuminadministrering i sig och upprätthållandet av dess serumnivå inom normalområdet. I själva verket, förutom dess onkotiska egenskaper, är det tänkbart att de fysiologiska egenskaperna hos albumin som är potentiellt viktiga hos septiska patienter (såsom NO-modulering, avlägsnande av fria syreradikaler och syra-bas-homeostas) kan ha en möjlig fördel för överlevnaden, särskilt efter tidig återupplivningsfas.

Under detta perspektiv, i försöket att klargöra de möjliga mekanismerna genom vilka användning av albumin för volymersättning kan vara fördelaktigt hos patienter med sepsis, kommer vi att planera att skapa en centraliserad blodbank inklusive blodprover som sekventiellt tagits ut från patienter som ingår i studiepopulationen för att utvärdera effekterna av albumin på biologiska markörer. Albumin kan i själva verket ha viktiga effekter på att minska den totala systemiska inflammationen som pågår hos septiska patienter, vilket förklarar en möjlig direkt fördel med dess administrering. För detta ändamål planerar vi att involvera en undergrupp på 50 deltagande intensivvårdsavdelningar som registrerar cirka 700 patienter, där tre serumprover kommer att tas ut (dag 1, dag 2 och dag 7 efter inskrivningen) och lagras i banken.

PRIMÄRT MÅL Att verifiera hypotesen att volymersättning med albumin och dess upprätthållande inom fördefinierat plasmafysiologiskt intervall (lika med eller större än 30 g/l) förbättrar överlevnaden för patienter med svår sepsis eller septisk chock, jämfört med en volymersättning med användningen av kristalloider. Överlevnad kommer att mätas fram till den 28:e och 90:e dagen efter inskrivningen.

SEKUNDÄRA MÅL

För att verifiera hypotesen att volymersättning med albumin och dess upprätthållande inom det fördefinierade plasmatiska fysiologiska området (lika med eller större än 30 g/l) minskar:

1. Antalet och svårighetsgraden av organdysfunktion, som detekteras av SOFA-poängen
2. Sjukhusets vistelsetid
3. Vårdtiden på intensivvårdsavdelningen

DELSTUDIE För att förstå de möjliga mekanismerna genom vilka administrering av albumin och upprätthållande av dess serumnivå lika med eller över 30 g/l kan vara potentiellt fördelaktigt, jämfört med kristalloider, hos patienter med svår sepsis av septisk chock, med särskilt hänsyn till den inflammatoriska processen som kännetecknar denna kategori av patienter. För detta ändamål, genom att skapa en blodbank av sekventiella plasmatiska prover från patienter som ingår i studien, strävar vi efter att upptäcka eventuella skillnader mellan plasmanivåerna av biologiska markörer för systemisk inflammation.

STUDIEPOPULATION Varje patient som läggs in på intensivvårdsavdelningen under studieperioden kommer att screenas för behörighet. Internationella standardkriterier kommer att tillämpas för att identifiera patienter med svår sepsis eller septisk chock. Enligt den "tidiga målstyrda terapin" kommer patienterna efter diagnosen att få arteriell och central venkateterisering, om den inte har utförts ännu. Utöver volymersättning och albuminadministration som är planerad för studien kommer patienter att behandlas kliniskt enligt den behandlande läkarens kriterier. Vi kommer starkt att uppmuntra de deltagande enheterna att följa riktlinjerna för behandling av sepsis som publicerats av Surviving Sepsis Campaign. Förutom studievätskor kommer läkare att tillåtas administrera blodprodukter och antingen enteral eller parenteral näring vid behov. Screening för patientberättigande kommer att påbörjas antingen vid tillträde till intensivvårdsavdelningen eller på akuten, varhelst diagnosen allvarlig sepsis eller septisk chock kommer att göras. Efter att ha bedömt för behörighet kommer varje enhet att meddela samordningscentret för att tilldelas antingen behandlingen eller kontrollarmen. Hela studien kommer sedan att genomföras på intensivvårdsavdelningen fram till den 28:e inläggningsdagen eller fram till utskrivning på intensivvårdsavdelningen, beroende på vad som inträffar först.

Inklusionskriterier:

Patienter med svår sepsis eller septisk chock, om vart och ett av följande kriterier är uppfyllt:

1. Bevisad eller misstänkt infektion på minst en plats:

   1. lunga
   2. buk
   3. genito-urinvägar
   4. annat (blod, hud och mjukvävnad, centrala nervsystemet, skelett och leder, hjärtsystemet, kateterrelaterad infektion, annat)

2. Två eller flera av följande:

   1. en kärntemperatur ≥ 38°C o ≤ 36°C;
   2. en hjärtfrekvens ≥ 90 slag/min;
   3. en andningsfrekvens ≥ 20 andetag/min eller PaCO2 ≤ 32 mmHg eller användning av mekanisk ventilation för en akut process;
   4. ett antal vita blodkroppar ≥ 12 000/ml eller ≤ 4 000/ml eller omogna neutrofiler > 10 %.

3. Förekomst av minst en allvarlig organdysfunktion, mätt med den modifierade sekventiella organsviktsbedömningen (SOFA):

   1. andningspoäng > 1;
   2. hematologisk poäng > 1;
   3. leverpoäng > 1;
   4. kardiovaskulär poäng lika med 1, 3 eller 4;
   5. njurpoäng > 1.

Exklusions kriterier:

1. Ålder under 18 år
2. Terminaltillstånd
3. Känd biverkning vid administrering av albumin
4. Allvarlig sepsis eller septisk chock hos patienter efter bevisad eller misstänkt huvudskada, kliniskt aktiv
5. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA poäng III och IV)
6. Patologiska tillstånd där administrering av albumin är kliniskt indicerad (levercirros med ascites, intestinalt malabsorptionssyndrom, nefritiskt syndrom, brännskador)
7. Mer än 24 timmar sedan inklusionskriterierna uppfylldes
8. Religiös invändning mot administrering av mänskliga blodprodukter
9. Inkludering i annan experimentell studie

INTERVENTION/EXPONERING Efter dess godkännande av den etiska kommittén kommer studien att aktiveras enligt följande: 1- screening för behörighet, 2- informerat samtycke, 3- inkludering i studien via centraliserad randomisering.

Volymersättning kommer att utföras i både den behandlade gruppen och kontrollgruppen enligt den "tidiga målstyrda terapin". I den behandlade gruppen, efter randomisering och samtidigt till volymersättning, infunderas 300 ml 20% albuminlösning (total mängd 60 gr) under en period av 3 timmar. Från dag 2 till dag 28 (eller tills ICU-utskrivning, beroende på vad som inträffar först), kommer vätska att administreras enligt följande:

1. behandlad grupp: albumin kommer att infunderas dagligen i syfte att bibehålla dess serumkoncentration lika med eller över 30 g/l (8). I synnerhet efter den dagliga bestämningen av dess serumnivå:

   1. om lägre än 25 g/l kommer 300 ml av 20% albuminlösning (total mängd 60 gr) att infunderas;
   2. om lika med eller högre än 25 g/l och under 30 g/l, infunderas 200 ml av 20 % albuminlösning (total mängd 40 gr).
   3. om högre än eller lika med 30 g/l kommer inget albumin att infunderas. Albuminlösningar infunderas under en period av 3 timmar. Ytterligare infusion av kristalloider kommer att tillåtas, vid behov, enligt den kliniska bedömningen. Ingen infusion av kolloider, förutom albumin, kommer att tillåtas.
2. kontrollgrupp: infusion av kristalloider kommer att tillåtas närhelst det är nödvändigt på klinisk basis. Administrering av albumin kommer att begränsas till akut användning, enligt klinisk bedömning och dokumentation enligt standardkriterierna för varje deltagande enhet. Inga andra kolloider kommer att tillåtas.

RESULTAT

Primära resultat:

1. Absolut riskminskning av den totala dödligheten med 7,5 % den 28:e, med ytterligare kontroll vid 90:e dagen, efter randomisering

Sekundära resultat:

1. Minskning av antalet och svårighetsgraden av organdysfunktion (som registrerats av SOFA-poängen)
2. Förkortning av vistelsetiden på intensivvårdsavdelningen
3. Förkortning av sjukhusvistelsen

INFORMATIONSHÄMTA Blodprover för den biohumorala delstudien kommer att tas dag 1, 2 och 7 efter randomisering, för att lagras i den centrala blodbanken för efterföljande analys.

Baslinjedata som förutses för inkluderingsförfarandet, inklusive källan till intensivvårdsinläggning, kommer per definition att samlas in och valideras centralt i samband med randomiseringen. Så snart varje ärende är avslutat skickas originalkopian av det självkopierande kliniska forskningsformuläret (CRF) till Koordineringscentrum, för kvalitetskontroll av kliniska data, vilket är förutsättningen för de formella kontrollerna och inmatningen i studiedatabasen . En kopia av originaldokumentet CRF kommer att finnas kvar på det kliniska centret, för att uppfylla alla juridiska och regulatoriska krav som förutses i reglerna för International Conference on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Följande kliniska variabler, vanligtvis inkluderade i standardvården av septiska patienter, kommer att samlas in: hemodynamik (HR, MAP, CVP, urinproduktion; typ och dosering av vasoaktiva ämnen), blodgasanalysvärden, kroppstemperatur, laboratorietester (serum) nivå av urea, kreatinin, kalium, natrium, bilirubin, albumin; hemoglobinnivå, hematokrit, antal vita blodkroppar, glykemi, trombocytantal, protrombin och aktiverad partiell tromboplastintid), Glasgow Coma Scale, SOFA-poäng, infektion och antibiotikabehandling, mängd och typ av vätskor som administrerats under de senaste 24 timmarna (eller tidigare randomisering), positiv nettovätskebalans, ventilationsinställning, negativ eller specifik klinisk händelse. Variabler kommer att hämtas:

1. Vid baslinjen (inom 6 timmar från randomisering)
2. På daglig basis, från dag 1 till dag 28 efter randomisering eller tills ICU-utskrivning (beroende på vilket som kommer först)

Vi kommer att tillämpa följande indikatorer:

1. Simplified Acute Physiologic Score (SAPS II), för att bedöma svårighetsgraden av systemisk sjukdom vid studiestart.
2. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) poäng, för att övervaka organsvikt vid studiestart och under dess kurs.

Studien kommer inte att genomföras på ett förblindat sätt, eftersom det i så fall skulle behöva en särskilt utformad miljö för flytande administration, överdrivet dyr och, de facto, opraktisk (i termer av arbetsbelastning och organisation). Användningen av den "tidiga målstyrda terapin" för hemodynamisk behandling, med användning av fördefinierade hemodynamiska mål, bör säkerställa tillvägagångssättet för hemodynamisk optimering oberoende av vilken typ av vätska som används.

Data kommer att samlas in med 24-timmarsintervall (en gång dagligen), vanligtvis under "morgonskiftet" för varje studiedag (mellan 7:00 AM och 11:00 AM, med värdena närmast 9:00 AM). Data kommer att samlas in från den 1:a dagen till den 28:e dagen av ICU-inläggning, eller fram till ICU-utskrivningen, beroende på vad som inträffar först. Överlevnadsdata kommer att samlas in till den 90:e dagen efter randomisering.

På grund av studiepopulationens egenskaper förväntas patienter med "förlorade till uppföljning" vara en exceptionellt sällsynt händelse, som inte påverkar huvudanalyserna av överlevnad, baserat på standardkriterierna för "intention to treat".

ÖVERVAKNING AV STUDIEN

Strategin som antagits för att säkerställa en övervakning så nära som möjligt överensstämmer med GCP-kraven svarar mot två egenskaper hos studien:

1. Protokollet sammanfaller med vad som normalt krävs för vården av septiska patienter;
2. Det antas att kriterierna för handläggning av kritiskt sjuka patienter i hög grad respekteras över det stora spektrumet av de deltagande enheterna.

Standard GCP-kraven relaterade till punkt a kommer att säkerställas genom övervakningsrollen för de kliniska farmaceuterna i varje center, samordnat av studiecentret för den italienska föreningen för sjukhusfarmaceuter (Centro Studi SIFO), som redan har en erkänd tradition i detta område (www.sifoweb.it). Den typ av behandling som är föremålet för studien är särskilt lämpad för detta val, eftersom albumindistributionen per definition redan måste övervakas per patient, och alla krav relaterade till kontroll av efterlevnaden av studieprocedurerna är lätt integrerade med den kliniska övervakningen som beskrivs ovan.

1. För att säkerställa och övervaka efterlevnaden av punkt b, planeras följande förfaranden: det stora nätverket av deltagande centra kommer att delas in i "undergrupper", var och en med 15-20 kliniska enheter, under ansvar av en monitor utvald av studieorganisationen med formella kompetenser i hanteringen av de kliniska tillstånd som studeras.
2. De vanliga GCP-"initieringsbesöken" kommer att omvandlas till utbildningsseminarier för varje grupp, med deltagande av minst 2 personer per center, inklusive huvudutredaren (PI) för enheten (och/eller hans/hennes delegat) och en sjuksköterska ansvarig för de operativa rutinerna.
3. Den kliniska monitorn kommer, särskilt under det första året, att säkerställa minst ett besök för centra i hans/hennes undergrupp, för att tillsammans med den kliniska personalen granska hur inklusionskriterierna har följts och målen för bakgrundsbehandlingsstrategierna kan respekteras . Den kliniska monitorn kommer också att säkerställa en permanent "jour"-tillgänglighet för att garantera en korrekt och mer effektiv tillämpning av studiekriterierna.

Samordningen och förvaltningen av den specifika strategi som illustreras ovan ligger under det gemensamma ansvaret av Consorzio Mario Negri Sud och Centro Studi SIFO, som inte är involverade i någon av aktiviteterna relaterade till patienturval och behandling, och som har en lång tradition inom organisering och övervakning av storskaliga kliniska prövningar, utförda av och med icke-vinstdrivande samarbetsgrupper.

UPPSKATTNING AV PROVSTORLEK I Italien kan ICU-dödligheten för svår sepsis antas vara cirka 45 %. Målet med 15 % relativ minskning av dödligheten, motsvarande en absolut dödlighetsminskning på 7,5 %, har valts som ett kliniskt relevant mål, baserat på vad som observerades vid dag 28 i SAFE-studiens undergruppsanalys. Randomiseringen av ~1350 patienter gör det möjligt att nå detta mål, med en styrka på 0,80 och en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05. Eftersom antalet deltagande centra redan förefaller vara förenligt med möjligheten att inkludera en större kohort, förväntas det i samband med den andra interimsanalysen, en specifik begäran kunna göras till Data and Safety Monitoring Board (DSMB) för att ge råd om möjligheten att inrikta sig på en urvalsstorlek på ~1800 patienter, vilket är lämpligt för att tillförlitligt bedöma också en lägre (men fortfarande kliniskt relevant) absolut minskning på 6,5%.

ORGANISATIONELLA EGENSKAPER Upp till 150 intensivvårdsavdelningar (som redan har en tradition av kooperativa studier) förväntas kunna randomisera patienter till studien. En ytterligare utvidgning av nätverket är planerad, eftersom den italienska föreningen för anestesi och intensivvård (S.I.A.A.R.T.I.), vars studie PI är ordförande för studieperioden (2007-2010) uttryckligen har godkänt protokollet. Alla intensivvårdsavdelningar i föreningen skulle kunna följa studien, förutsatt att de är redo att dokumentera sin logistiska förmåga och att bli utvärderade och utbildade för studiens specifika krav.

Studien samordnas av en styrkommitté som inkluderar de vetenskapliga representanterna för institutionerna som tar på sig alla de kompetenser och organisatoriska kunskaper som krävs för försöket:

1. Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [koordineringscentrum]: L. Gattinoni, P. Caironi
2. Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Università degli Studi Milano-Bicocca: A. Pesenti, R. Fumagalli
3. Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero
4. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. Masson

DSMB inkluderar två internationellt välkända intensivvårdsläkare (P.M. Suter, J.L.Vincent), en oberoende statistiker, specifikt kompetent på överlevnadsanalyser av komplexa patientpopulationer (M.G. Valsecchi), en av de ledande italienska figurerna inom området för bioetiska och juridiska krav inom medicinsk forskning (A. Santosuosso).

TIDNING

Kalendern nedan ger en någorlunda realistisk tidsplan för aktiviteterna (Tid 0 antas vara anmälan om studiegodkännandet):

1. 0-6 månader: protokollpresentation och godkännande av de etiska kommittéerna; slutcenters urval och utredares utbildning
2. 7-28 månader: patientrandomisering
3. Första interimsanalysen (efter de första ~600 patienterna)
4. Andra interimsanalysen (efter 1000 patienter)
5. Avslutande av studien (efter 28 månader)
6. Presentation av slutrapport (4 månader efter databasens låsning)

STATISTISK ANALYS Alla effektanalyser kommer att baseras på avsikten att behandla populationen (ITT), bestående av alla randomiserade patienter. Bakgrund och relevant baslinjeinformation kommer att sammanfattas för ITT-populationen efter behandling och presenteras med hjälp av beskrivande statistik. Incidens händelsefrekvens kommer att uppskattas med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadskurvor som kommer att jämföras med logrank analys. Dessutom kommer behandlingens effektivitet att bedömas genom multivariata analyser med hjälp av Cox regressionsmodell. Andra sekundära analyser kommer att inkludera utvärdering av effektivitet på alla sekundära slutpunkter. Mantel-Haenszel-proceduren kommer att tillämpas för att testa linjäriteten av effekter bland undergrupper; chi-kvadrattestet kommer att tillämpas för att testa för heterogenitet av effekter bland undergrupperna. Slutligen kommer rekursiva uppdelningstekniker att användas för att identifiera homogena undergrupper av patienter som visar en högre sannolikhet att dra nytta av studieinterventionen. Två interimsanalyser planeras för den dubbla omfattningen av att övervaka säkerheten och för att verifiera riktigheten av de antaganden som gjorts för uppskattning av urvalsstorleken avseende den primära ändpunktshändelsefrekvensen i förhållande till den förväntade överlevnadsvinsten. Inga stoppregler förutses, för användbarhet eller effektivitet.