维生素 D 预防 II/III 期慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症 (POSH-D)

维生素 D 对于维持正常的钙稳态和最佳骨骼健康很重要 (1, 2)。 维生素 D 的合成及其代谢为 1,25(OH)2D 受甲状旁腺激素 (PTH)、血清钙和磷水平的调节。 为了响应低血清钙水平，血清 PTH 激活 alpha-1-羟化酶以增加肾脏中 1,25(OH)2D 的产生，并且还增强肾小管对钙的重吸收 (3)。 较高水平的 1, 25(OH)2D 会导致肠道钙吸收增加 (4)。 慢性肾脏病 (CKD) 早期出现的血清磷水平升高会导致 1-α-羟化酶受到抑制，从而导致 1, 25(OH)2 D 生成减少，肠道钙吸收减少，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进症随着 PTH 水平的升高。 当肾小球滤过率低于 40 mL/min 时，循环 1,25(OH)2D 水平开始下降，有时甚至低于 80 mL/min (11)，并且几乎总是在患有终末期肾功能衰竭的受试者中显着降低 (12 ). 此外，在 CKD 中，肾脏质量减少也会导致 1-α-羟化酶表达减少和 1,25(OH)2D 生成减少，这也会加剧继发性甲状旁腺功能亢进症 (5-7)。

因此，在 CKD 中，存在导致继发性甲状旁腺功能亢进症的三个过程。 1) 肾脏质量下降导致 1,25(OH)2D 生成减少，导致 PTH 代偿性升高，进一步增加 1,25(OH)2D 的生成 2) 通过蓄积磷抑制肾脏 1-α-羟化酶水平导致 1,25(OH)2D 减少，这也导致继发性甲状旁腺功能亢进症。 3）磷增加导致离子钙降低，导致甲状旁腺激素分泌增加。

未经治疗的继发性甲状旁腺功能亢进可导致肾性骨营养不良 (9) 和因心血管疾病导致的死亡率增加 (10)。 长期的继发性甲状旁腺功能亢进可导致骨吸收并最终导致甲状旁腺激素自主分泌，称为三发性甲状旁腺功能亢进。

维生素 D 状态是可能阻止 CKD 患者继发性甲状旁腺功能亢进症进展的主要因素之一。 25-羟基维生素 D 水平不足会进一步加剧继发性甲状旁腺功能亢进症，因为它不能为肾 1-α-羟化酶提供足够的底物以转化为维生素 D 的活性形式 1,25(OH)2D。 最近一项针对美国 12 个不同地区尚未接受透析治疗的中度至重度 CKD 患者的横断面研究表明，分别只有 29% 和 17% 的患者有足够的水平 (13)。 维生素 D 状态很容易纠正。 在我们之前的研究中，我们得出结论，每周补充胆钙化醇是纠正 CKD III 期和 IV 期患者维生素 D 状态的有效治疗方法 (14)。 然而，PTH 水平并未恢复正常。 因此，很可能早期用维生素 D 进行干预是预防而不是治疗继发性甲状旁腺功能亢进症所必需的。 这是本研究评估的主要问题。 在慢性肾脏病的早期阶段使用维生素 D 进行干预能否降低继发性甲状旁腺功能亢进症的发生率？

2.0 目标

2.1 总体目标

本研究的主要目的是评估如果改善和维持 II/III 期慢性肾脏病患者的最佳 25(OH) D 水平（国家肾脏基金会应大于 30ng/ml）(15) 会延迟继发性甲状旁腺功能亢进症的进展并转化为改善的骨转换标志物

2.2 具体目标

主要：1) 在一项双盲、随机研究中确定是否每周补充 50,000 IU 胆钙化醇（维生素 D3）持续 12 周，然后每隔一周维持胆钙化醇 50,000 IU 是否会改善和维持 CKD 患者第 2 阶段的维生素 D 状态/3 与 12 个月时的安慰剂相比。

2) 确定早期干预维生素 D 疗法是否会在治疗 12 周和治疗 12 个月后进一步降低 PTH 水平。

次要：1) 确定用维生素 D 进行早期治疗是否会提高骨转换标志物的水平 - 抗酒石酸酸性磷酸酶亚型 5b (TRAP5b)、前胶原 1 型 N-末端前肽 (PINP)、血清 C-端肽和碱性磷酸酶.