Tysabri（那他珠单抗）在抗 TNF-α 治疗失败患者中的研究

纳入标准：

1. 所有患者必须能够并愿意提供书面知情同意书并遵守本研究方案的要求；
2. 所有患者都必须参加 CD TOUCH™ 处方计划；
3. 男性或女性患者，≥18岁；
4. 至少有 3 个月 CD 病史的患者；
5. 根据过去 36 个月内的临床病史和放射学或内窥镜检查结果，具有活动性（症状性）CD 临床证据的患者。 手术切除后有活动性疾病的患者必须在手术后进行放射学或内镜确认 CD；
6. 患者必须有活动性炎症的证据，在筛选访视时通过 CRP >2.87mg/L 测量；
7. 受试者在第 0 周的 CDAI 分数必须≥ 220 且≤ 450；
8. 女性患者必须在整个研究期间和研究完成后 3 个月内使用高效的节育方法，或者女性患者不得具有生育能力，定义为绝经后至少两年，或手术绝育（双侧输卵管结扎，双侧卵巢切除术） , 或子宫切除术);

9. 使用经批准的抗 TNF-α 疗法进行初始治疗，特别是英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗，这些药物的主要或次要治疗失败或不耐受；

   1. 主要治疗失败定义为以下情况之一：

      • 英夫利昔单抗主要治疗失败的最低要求定义为在第 0、2 和 6 周对 5 mg/kg 的诱导方案没有反应；
      • 阿达木单抗主要治疗失败的最低要求定义为对第 0 周 160 mg 和第 2 周 80 mg 的诱导方案无反应；
      • certolizumab 主要治疗失败的最低要求定义为在第 0、2 和 4 周对 400 mg 的诱导方案没有反应；

   2. 单一抗 TNF-α 药物的继发性失败定义为：

      • 研究者认为有临床获益，但随着时间的推移丧失了该获益或因不良事件而中止，和/或；
      • 研究者认为有临床获益，但不能停止同时口服皮质类固醇治疗（即 ≥ 10 mg/天的泼尼松/泼尼松龙或等效药物）。

   3. 两种抗 TNF-α 药物的继发性失败定义为：

      • 研究者认为他们的初始抗 TNF-α 药物有临床获益，随着时间的推移丧失了这种获益或由于不良事件而停药，并且在对第二个抗肿瘤药物进行标准诱导方案后未能重新获得临床获益-TNF-α剂；和/或；
      • 研究者认为有临床获益，但不能停止同时口服皮质类固醇治疗（即 ≥ 10 mg/天的泼尼松/泼尼松龙或等效药物）。
10. 不耐受被定义为由于研究者定义的急性或延迟反应而无法耐受药物的额外给药；
11. 由主要研究者确定并通过筛选实验室评估、问卷调查和身体检查结果证明在正常范围内的足够的心脏、肾脏和肝脏功能。

排除标准：

1. 有生育能力的女性，除非手术绝育或使用充分的避孕措施（宫内节育器、口服或长效避孕药，或屏障加杀精子剂），并且愿意并能够在最后一次输注研究药物后继续避孕 3 个月（即，直至第 20 周） . 使用口服避孕药的女性必须在入组前至少 2 个月开始使用；
2. 怀孕或哺乳的妇女；
3. 之前使用 TYSABRI®（那他珠单抗）（在之前的临床试验中也称为 Antegren™）治疗；
4. 提示肠狭窄或梗阻的症状；
5. 除了成功和完全治疗的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌以外的癌症或淋巴组织增生性疾病史；
6. 有李斯特菌或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或既往未经治疗的结核病病史的患者；
7. 在过去 2 周内进行过手术肠切除术或计划在开始研究药物治疗后 4 周内进行任何切除术的患者；

8. 不符合以下任何关于 CD 基线药物治疗标准的患者（请注意，下面的术语“第 0 周”是指基线访问的确切日期）：

   1. 不允许基线使用抗肿瘤坏死因子（抗 TNF-α）疗法，或之前使用过所有三种批准的药物；
   2. 不允许基线使用硫唑嘌呤 (AZA)、6 巯基嘌呤 (6MP) / 6 硫鸟嘌呤 (6TG) / 甲氨蝶呤 (MTX)；
   3. 不允许使用任何其他免疫抑制剂（例如他克莫司、环孢菌素、霉酚酸酯或来氟米特）作为基线；
   4. 实验药物必须在第 0 周前至少 4 周停药，或停药时间相当于药物的 5 个半衰期 (t½)（以较长者为准）；
   5. 允许使用任何基线 5-氨基水杨酸盐​​ (5 ASA) 化合物或抗生素，如果使用，必须在试验期间以稳定剂量继续使用；
   6. 任何基线 5-氨基水杨酸盐​​ (5 ASA) 化合物或抗生素必须在第 0 周之前以稳定剂量给药至少 4 周；
   7. 布地奈德的任何基线使用必须在第 0 周之前以稳定剂量给药至少 2 周；
   8. 对于除布地奈德以外的口服类固醇，患者必须在第 0 周前至少 2 周保持稳定剂量；
9. 可能需要因持续性肠梗阻、肠穿孔、不受控制的出血或腹腔脓肿感染而进行紧急手术的患者，以及在第 0 周之前的 3 个月内接受过肠道手术（包括切除术）的患者；
10. 接受结肠造口术、回肠造口术或结肠切除术并回肠直肠吻合术的患者；
11. 研究者认为，回肠切除导致临床相关的短肠综合征；
12. 在第 0 周之前的 2 周内接受或已经接受鼻胃管/鼻肠管喂养、基本饮食或全胃肠外营养 (TPN) 的患者；
13. 筛选时胸部 X 光片提示肺部感染的患者；
14. 有临床意义和/或持续性胃肠道疾病（CD 除外）、心血管、肾脏、肝脏、神经、皮肤病、免疫、严重精神疾病（包括药物或酒精滥用者）或血液病史的患者；
15. 在筛选时进行任何被认为具有临床意义的实验室测试的患者；
16. 症状可能由炎症性 CD 以外的因素引起的患者，包括感染、肠易激综合征 (IBS) 或溃疡性结肠炎 (UC)；
17. 在试验期间无法使用的患者、可能不遵守方案的患者，或研究者认为因任何其他原因不适合的患者；
18. 有的患者没有活动性炎症的证据。
19. 有活动性机会性感染或最近6个月内有机会性感染史的患者。