Studio di Tysabri (Natalizumab) in pazienti che hanno fallito la terapia anti-TNF-α

Criterio di inclusione:

1. Tutti i pazienti devono essere in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto e a rispettare i requisiti del presente protocollo di studio;
2. Tutti i pazienti devono essere iscritti al programma di prescrizione CD TOUCH™;
3. Pazienti di sesso maschile o femminile, ≥ 18 anni di età;
4. Pazienti con almeno 3 mesi di storia di CD;
5. Pazienti con evidenza clinica di MC attiva (sintomatica) basata sulla storia clinica e sui reperti radiologici o endoscopici nei 36 mesi precedenti. I pazienti con malattia attiva a seguito di resezione chirurgica devono avere conferma radiologica o endoscopica di celiachia postoperatoria;
6. I pazienti devono avere evidenza di infiammazione attiva misurata da CRP > 2,87 mg/L alla visita di screening;
7. I soggetti devono avere un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 alla settimana 0;
8. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio, oppure le pazienti di sesso femminile non devono essere in età fertile, definite come in postmenopausa da almeno due anni o chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale , o isterectomia);

9. Trattamento iniziale con una terapia anti-TNF-α approvata, in particolare infliximab, adalimumab o certolizumab, che hanno avuto un fallimento terapeutico primario o secondario o intolleranza a tali agenti;

   1. Un fallimento del trattamento primario è definito come uno dei seguenti:

      • Il requisito minimo per un fallimento del trattamento primario con infliximab è definito come la mancata risposta a un regime di induzione di 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6;
      • Il requisito minimo per un fallimento del trattamento primario con adalimumab è definito come la mancata risposta a un regime di induzione di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2;
      • Il requisito minimo per un fallimento del trattamento primario con certolizumab è definito come una mancata risposta a un regime di induzione di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4;

   2. I fallimenti secondari a un singolo agente anti-TNF-α sono definiti come:

      • ha sperimentato un beneficio clinico secondo l'opinione dello sperimentatore, ma ha perso tale beneficio nel tempo o è stato interrotto a causa di un evento avverso, e/o;
      • sperimentato beneficio clinico secondo il parere dello sperimentatore, ma non è possibile interrompere la terapia concomitante con corticosteroidi orali (ad es. ≥ 10 mg/die di prednisone/prednisolone o equivalente).

   3. I fallimenti secondari a due agenti anti-TNF-α sono definiti come:

      • sperimentato beneficio clinico per il loro agente anti-TNF-α iniziale secondo l'opinione dello sperimentatore, perso tale beneficio nel tempo o interrotto a causa di un evento avverso e non è riuscito a riguadagnare beneficio clinico dopo la somministrazione di un protocollo di induzione standard a un secondo anti-TNF-α agente -TNF-α; e/o;
      • sperimentato beneficio clinico secondo il parere dello sperimentatore, ma non è possibile interrompere la terapia concomitante con corticosteroidi orali (ad es. ≥ 10 mg/die di prednisone/prednisolone o equivalente).
10. L'intolleranza è definita come l'incapacità di tollerare la somministrazione aggiuntiva di un agente a causa di reazioni acute o ritardate, come definito dallo sperimentatore;
11. Adeguata funzionalità cardiaca, renale ed epatica determinata dal ricercatore principale e dimostrata mediante lo screening di valutazioni di laboratorio, questionari e risultati dell'esame fisico che rientrano nei limiti normali.

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile a meno che non siano sterili chirurgicamente o utilizzino una contraccezione adeguata (IUD, contraccettivo orale o di deposito o barriera più spermicida) e disposte e in grado di continuare la contraccezione per 3 mesi dopo l'ultima infusione del farmaco in studio (vale a dire, fino alla settimana 20) . Le donne che usano la contraccezione orale devono aver iniziato a usarla almeno 2 mesi prima dell'arruolamento;
2. Donne in gravidanza o allattamento;
3. Precedente trattamento con TYSABRI® (natalizumab) (noto anche come Antegren™ in precedenti studi clinici);
4. Sintomi indicativi di stenosi o ostruzione intestinale;
5. Storia di cancro o malattia linfoproliferativa diversa da un carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle trattato con successo e completamente;
6. Pazienti con una storia di Listeria o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una storia di tubercolosi non trattata in precedenza;
7. - Pazienti che hanno subito resezioni chirurgiche intestinali nelle ultime 2 settimane o stanno pianificando qualsiasi resezione entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio;

8. Pazienti che non soddisfano nessuno dei seguenti criteri relativi ai farmaci al basale per CD (si prega di notare che il termine "Settimana 0" di seguito si riferisce al giorno esatto della visita al basale):

   1. Non è consentito l'uso di base della terapia con fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF-α) o l'uso precedente di tutti e tre gli agenti approvati;
   2. L'uso di base di azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6MP) / 6 tioguanina (6TG) / metotrexato (MTX) non è consentito;
   3. L'uso di base di qualsiasi altro immunosoppressore (ad es. tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetile o leflunomide) non è consentito;
   4. Gli agenti sperimentali devono essere stati interrotti almeno 4 settimane prima della settimana 0 o per un periodo equivalente a 5 emivite (t½) dell'agente (a seconda di quale sia il più lungo);
   5. Sono consentiti eventuali composti o antibiotici di 5-aminosalicilato (5 ASA) al basale e, se utilizzati, devono essere continuati a una dose stabile durante lo studio;
   6. Eventuali composti o antibiotici di 5-aminosalicilato (5 ASA) al basale devono essere stati somministrati a una dose stabile per un minimo di 4 settimane prima della settimana 0;
   7. Qualsiasi uso basale di budesonide deve essere stato somministrato a una dose stabile per un minimo di 2 settimane prima della settimana 0;
   8. Per gli steroidi orali diversi dalla budesonide, i pazienti devono aver assunto una dose stabile per almeno 2 settimane prima della settimana 0;
9. Pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico d'urgenza per ostruzione intestinale persistente, perforazione intestinale, sanguinamento incontrollato o infezione da ascesso addominale e pazienti sottoposti a intervento chirurgico intestinale, comprese le resezioni, nei 3 mesi precedenti la settimana 0;
10. Pazienti con colostomia, ileostomia o colectomia con anastomosi ileorettale;
11. Resezioni ileali risultanti nella sindrome dell'intestino corto clinicamente rilevante, a parere dello sperimentatore;
12. Pazienti che stanno ricevendo o hanno ricevuto alimentazione con sondino nasogastrico/nasoenterico, una dieta elementare o nutrizione parenterale totale (TPN) nelle 2 settimane precedenti la settimana 0;
13. Pazienti con una radiografia del torace suggestiva di infezione polmonare allo screening;
14. Pazienti con una storia di disturbo gastrointestinale clinicamente significativo e/o persistente (diverso da CD), malattie cardiovascolari, renali, epatiche, neurologiche, dermatologiche, immunologiche, psichiatriche gravi (inclusi tossicodipendenti o alcolisti) o malattie ematologiche;
15. Pazienti con test di laboratorio considerati clinicamente significativi allo screening;
16. Pazienti i cui sintomi sono probabilmente causati da fattori diversi dalla CD infiammatoria, tra cui infezione, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o colite ulcerosa (CU);
17. Pazienti che non saranno disponibili per la durata della sperimentazione, probabilmente non conformi al protocollo o che sono ritenuti inadatti dallo Sperimentatore per qualsiasi altro motivo;
18. I pazienti che hanno non hanno evidenza di infiammazione attiva.
19. Pazienti con infezione opportunistica attiva o storia di infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi.