抗性 FSGS 的新疗法 (FONTII)：II 期临床试验 (FONTII)
难治性局灶节段性肾小球硬化的新疗法
研究概览
详细说明
具体目标 很大比例的原发性 FSGS 患者对皮质类固醇和其他免疫抑制药物有耐药性。 鉴于这种疾病的发病率上升以及耐药疾病患者的严峻预后，必须以有效和系统的方式评估新的治疗方法。 这将能够准确评估新疗法的风险收益比，并指导未来 III 期随机临床试验的设计。
特定目标 1：针对标准疗法评估抗性 FSGS 的两种新疗法——抗 TNF-α 抗体和半乳糖
具体目标 2：确定一种或多种新型药物作为未来 III 期随机临床试验研究的候选药物
总体研究设计筛选/磨合期：II 期试验没有正式的磨合期，因为有资格参加这项研究的耐药 FSGS 患者通常肾功能不稳定，肾小球滤过率容易突然下降（肾小球滤过率）。 将努力在筛选访问后 2 周内实现随机化。
为了在开始其中一种新疗法之前实现可比较的基线评估，患者必须停用所有免疫抑制药物 30 天。 此外，患者将接受最大耐受剂量的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和基于血压、血清 K+、肌酐测量的上述定义的降脂药物和胆固醇浓度。 在随机分配到 FONT II 期研究之前，患者必须接受稳定剂量的 ACEI/ARB 治疗至少 2 周，以确保新疗法的启动不会与血流动力学引起的蛋白尿变化同时发生。 为了实施这部分保守药物治疗，将在随机化之前进行 2-12 周的筛选/磨合期。 如果患者在初始筛选评估后的 12 周内未被随机分配到三个治疗组之一，则需要重新筛选。
新疗法的持续时间：新疗法将持续 6 个月，然后再评估疗效，即蛋白尿减少 >50%。 尽管新疗法针对肾纤维化，但预计这段治疗时间足以证明对蛋白尿的有益作用。
筛选/磨合：II 期试验没有正式的磨合期，因为有资格参加这项研究的耐药 FSGS 患者通常肾功能不稳定，并且容易出现 GFR 突然下降。 将努力在筛选访问后 2 周内实现随机化。
就诊频率：将在接受新疗法或单独保守药物疗法治疗 0、2、8、16 和 26 周后对患者进行评估。 因此，在治疗期间总共将有 6 次就诊。 将在新疗法停止后的 1 个月、3 个月和 6 个月进行一次随访评估，然后每 6 个月进行一次评估，直至资助期结束。
基线研究
- 间隔病史和体格检查
- 尿蛋白和肌酐排泄 蛋白尿 (Up/c) 将表示为清晨标本中的蛋白质：肌酐比值 (mg: mg)。
- 血清肌酐和计算的 GFR、葡萄糖、白蛋白、妊娠试验
- 尿液、血浆、血清和 DNA 样本将被收集起来储存在 NIDDK FSGS-CT 生物储存库中。 将要求在 NIDDK Biorepository 中存储在 FONT 试验期间为临床适应症收集的任何残余肾组织。
后续评估：第 2、8 和 16 周访问
- 间隔病史、体格检查、不良事件评估
- 第一次晨尿蛋白排泄
- 实验室分析如下图。 在 8 周和 16 周就诊时进行尿妊娠试验
最终结果访问（第 26 周）
- 病史和体格检查
- 晨尿蛋白和肌酐排泄量 x 2（该值将代表访问前一周内收集的两个样本的平均值。）
- 血清肌酐和计算的 GFR、血清 Na+、K+、HCO3、Cl-、葡萄糖、CPK
- 血尿素氮 (BUN)、白蛋白、胆固醇、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶、全血细胞计数 (CBC)、抗核抗体 (ANA)、C3 水平、妊娠试验
- 用于生物样本库的尿液、血清和血浆
- TSQM 患者问卷
将用于 II 期试验的两种新疗法罗格列酮和阿达木单抗的初步安全性、患者耐受性和药代动力学 (PK) 数据是通过 I 期研究的成功实施生成的。
在 I 期研究中，共有 21 名患者入组。 11 人被分配接受罗格列酮治疗，10 人被分配接受阿达木单抗治疗。 患者按性别和青春期阶段平均分配。 所有患者的 GFR >50 mL/min/1.73 平方米。
没有需要停用研究药物的严重不良事件。
由于可疑的过敏，罗格列酮在一名儿童身上停用。 根据在第 16 周进行的药物治疗满意度调查问卷 (TSQM) 的结果，患者充分耐受了实验药物。
PK 分析表明，罗格列酮的剂量需要增加，以解决耐药性 FSGS 和肾病范围蛋白尿患者的清除率增加和曲线下面积减少的问题。 对于阿达鲁单抗，清除率也有所提高，尤其是在接受多次剂量后。 然而，阿达木单抗 PK 分析的这些结果表明不需要调整剂量。
每种药物的 PK 数据在美国肾脏病学会年会上以摘要形式呈现，一份总结罗格列酮治疗患者的完整发现的手稿已提交出版。
第二阶段将再次依赖于研究调查人员和 NIH/NIDDK 通过 FSGS-CT (UO1-DK-63455) 和 FONT 研究的第一阶段部分 (DK70341) 获得的大量时间和资源投入). 施耐德儿童医院 (SCH) 和北卡罗来纳大学教堂山分校 (UNC) 的资源，包括在 R21 阶段研究中使用的 GCRC，将可用于 FONT 项目的 R33 部分。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alberta
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2R7
- University of Alberta
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Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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Kansas
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Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas
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Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55901
- Mayo Clinic
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospital
-
Saint Louis、Missouri、美国、63104
- Cardinal Glennon Children's Medical Center
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New York
-
New Hyde Park、New York、美国、11040
- Steven And Alexandra Cohen Children's Medical Center Of New York
-
New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
-
New York、New York、美国、10016
- NYU Langone Medical Center
-
-
North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、美国、28207
- Carolinas Medical Center
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Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Columbus、Ohio、美国、43205
- Ohio State University
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Doernbecher Children's Hospital
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-
South Carolina
-
Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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El Paso、Texas、美国、79905
- Texas Tech University
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 原发性 FSGS 通过肾活检或与疾病相关的足细胞蛋白基因突变的文件证实
- 未能对以下至少一种免疫抑制药物（环孢菌素、他克莫司、吗替麦考酚酯、西罗莫司）或其他用于降低蛋白尿的药物的先前治疗作出反应
- 1-65岁开始出现蛋白尿
- 随机化时年龄 1-65 岁
- 估计 GFR ≥40 mL/min/1.73 m2 在筛选时使用 Schwartz（年龄 <18 岁）或 Cockroft-Gault（年龄 <18 岁）公式并且≥30 mL/min/1.73 m2 在磨合期结束时和随机化时
- Up/c > 1.0 g/g 肌酐在第一个早晨排尿
- 类固醇耐药定义为在标准疗程的泼尼松/泼尼松龙/甲泼尼龙治疗 FSGS 后未能达到持续 Up/c < 1.0，或禁忌症/预期对类固醇治疗不耐受定义为严重肥胖、骨密度降低、糖尿病家族史，或精神障碍。
- 愿意遵守协议，包括药物、基线和后续访问以及程序。
排除标准：
- 有生育能力的妇女哺乳、怀孕或拒绝节育
- 参与另一项治疗试验，该试验涉及同时或随机化前 30 天协议规定的免疫抑制药物给药
- 活动性/严重感染（包括但不限于乙型或丙型肝炎、HIV）
- 恶性肿瘤史
- 根据 ACS 2003 指南（附录 17.6）进行适龄癌症筛查异常
- 磨合期结束时血压不受控制 > 140/90 或 > 年龄/身高的第 95 个百分位数的患者
- I 型或 II 型糖尿病
- 器官移植
- 充血性心力衰竭
- 心肌梗塞病史
- SLE 或多发性硬化症
- 肝脏疾病，定义为血清 ALT/AST 水平超过正常上限的 2.5 倍
- 血细胞比容 <27%
- 随机分组前 30 天使用环孢菌素、他克莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤或雷帕霉素进行免疫抑制治疗，或随机分组前 90 天使用利妥昔单抗
- 先前使用研究药物、罗格列酮或阿达木单抗治疗
- 对其中一种研究药物过敏，即罗格列酮、阿达木单抗、赖诺普利、氯沙坦或阿托伐他汀
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：2个
保守药物治疗加阿达木单抗
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阿达木单抗 24 mg/m^2（最大剂量 40 mg） sc q 14 days
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ACTIVE_COMPARATOR：1个
保守药物治疗（赖诺普利、氯沙坦、阿托伐他汀）
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赖诺普利 PO 10-20 mg/天 氯沙坦 PO 25-50 mg/天 阿托伐他汀 PO 10-20 mg/天
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实验性的：保守药物治疗加半乳糖
药物：半乳糖 0.2 g /kg/剂量（最大剂量 15g） po BID
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半乳糖 0.2 g/kg/剂量（最大剂量 15 g）po BID
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6 个月时蛋白尿减少 > 筛选时值的 50% 且 GFR 稳定定义为大于 75 ml/Min/1.73m2 的参与者人数，初始值高于 90 或在剩余基线的 25% 以内患者
大体时间：基线和 6 个月
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6 个月时蛋白尿减少 > 筛选值的 50% 且稳定的 GFR 定义为大于 75 ml/min/1.73m2 的参与者人数
对于初始值高于 90 或在其余患者基线的 25% 以内的患者。
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基线和 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：长达 7 个月
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长达 7 个月
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使用药物治疗满意度问卷（TSQM 问卷）的患者满意度评分
大体时间：基线和 6 个月
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使用药物治疗满意度问卷（TSQM 问卷）的患者满意度评分
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基线和 6 个月
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蛋白尿的百分比变化
大体时间：基线和 6 个月
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基线和 6 个月
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血清肌酐翻倍的百分比变化或时间
大体时间：基线和 6 个月
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基线和 6 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Howard Trachtman, MD、NYU Langone Medical Center
- 首席研究员：Jennifer Gassman, PhD、The Cleveland Clinic
出版物和有用的链接
一般刊物
- Hodson EM, Sinha A, Cooper TE. Interventions for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 28;2(2):CD003233. doi: 10.1002/14651858.CD003233.pub3.
- Joy MS, Gipson DS, Dike M, Powell L, Thompson A, Vento S, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase I trial of rosiglitazone in FSGS: I. Report of the FONT Study Group. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):39-47. doi: 10.2215/CJN.02310508. Epub 2008 Dec 10.
- Trachtman H, Vento S, Herreshoff E, Radeva M, Gassman J, Stein DT, Savin VJ, Sharma M, Reiser J, Wei C, Somers M, Srivastava T, Gipson DS. Efficacy of galactose and adalimumab in patients with resistant focal segmental glomerulosclerosis: report of the font clinical trial group. BMC Nephrol. 2015 Jul 22;16:111. doi: 10.1186/s12882-015-0094-5.
- Trachtman H, Vento S, Gipson D, Wickman L, Gassman J, Joy M, Savin V, Somers M, Pinsk M, Greene T. Novel therapies for resistant focal segmental glomerulosclerosis (FONT) phase II clinical trial: study design. BMC Nephrol. 2011 Feb 10;12:8. doi: 10.1186/1471-2369-12-8.
- Joy MS, Gipson DS, Powell L, MacHardy J, Jennette JC, Vento S, Pan C, Savin V, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase 1 trial of adalimumab in Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS): II. Report of the FONT (Novel Therapies for Resistant FSGS) study group. Am J Kidney Dis. 2010 Jan;55(1):50-60. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.08.019. Epub 2009 Nov 22.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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与本研究相关的术语
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其他研究编号
- DK70341FII
- R33DK070341 (NIH)
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