Neuartige Therapien für resistente FSGS (FONTII): Klinische Phase-II-Studie (FONTII)

SPEZIFISCHE ZIELE Ein erheblicher Prozentsatz der Patienten mit primärem FSGS ist resistent gegen Kortikosteroide und andere immunsuppressive Medikamente. Angesichts der steigenden Inzidenz dieser Krankheit und der düsteren Prognose für Patienten mit resistenter Erkrankung ist es zwingend erforderlich, dass neue Therapieansätze effizient und systematisch evaluiert werden. Dies wird eine genaue Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses neuartiger Therapien ermöglichen und das Design zukünftiger randomisierter klinischer Phase-III-Studien leiten.

Spezifisches Ziel Nr. 1: Bewertung von zwei neuartigen Therapien für resistente FSGS – Anti-TNF-α-Antikörper und Galaktose – im Vergleich zur Standardtherapie

Spezifisches Ziel Nr. 2: Identifizierung eines oder mehrerer neuartiger Wirkstoffe als Kandidaten für zukünftige Studien in einer randomisierten klinischen Studie der Phase III

GESAMTES STUDIENDESIGN Screening/Run-In: In der Phase-II-Studie gibt es keine formale Run-In-Phase, da Patienten mit resistentem FSGS, die für diese Studie geeignet sind, häufig eine instabile Nierenfunktion haben und zu einem plötzlichen Rückgang der glomerulären Filtrationsrate neigen ( GFR). Es wird versucht, innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch eine Randomisierung zu erreichen.

Um vor Beginn einer der neuartigen Therapien eine vergleichbare Ausgangsbeurteilung zu erreichen, müssen die Patienten 30 Tage lang auf alle immunsuppressiven Medikamente verzichten. Darüber hinaus erhalten die Patienten die maximal tolerierten Dosen eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (ACEI), eines Angiotensin-Rezeptorblockers (ARB) und eines oben definierten lipidsenkenden Arzneimittels, basierend auf Messungen von Blutdruck, Serum-K+ und Kreatinin , und Cholesterinkonzentrationen. Die Patienten müssen vor der Randomisierung in die Phase-II-Studie FONT mindestens 2 Wochen lang stabile Dosen der ACEI/ARB-Behandlung erhalten, um sicherzustellen, dass der Beginn der neuartigen Therapie nicht mit einer hämodynamisch induzierten Veränderung der Proteinurie zusammenfällt. Um diesen Teil der konservativen medizinischen Therapie umzusetzen, wird der Randomisierung eine 2- bis 12-wöchige Screening-/Run-In-Periode vorausgehen. Ein erneutes Screening ist erforderlich, wenn die Patienten nicht innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Screening-Beurteilung in einen der drei Behandlungsarme randomisiert werden.

Dauer der neuartigen Therapie: Neuartige Therapien werden 6 Monate lang verabreicht, bevor die Wirksamkeit beurteilt wird, d. h. >50 % Reduktion der Proteinurie. Obwohl die neuartigen Therapien auf die Nierenfibrose abzielen, wird davon ausgegangen, dass diese Behandlungsdauer ausreichen wird, um eine positive Wirkung auf die Proteinurie zu dokumentieren.

Screening/Run-In: In der Phase-II-Studie gibt es keine formelle Run-in-Phase, da Patienten mit resistenter FSGS, die für diese Studie in Frage kommen, häufig eine instabile Nierenfunktion haben und zu einem plötzlichen Rückgang der GFR neigen. Es wird versucht, innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch eine Randomisierung zu erreichen.

Häufigkeit der Besuche: Die Patienten werden nach 0, 2, 8, 16 und 26 Wochen Behandlung mit der neuartigen Therapie oder alleiniger konservativer medikamentöser Therapie untersucht. Somit finden während der Behandlungsdauer insgesamt 6 Besuche statt. Eine Nachuntersuchung erfolgt 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate nach Absetzen der neuartigen Therapie und dann alle 6 Monate bis zum Ende des Förderzeitraums.

Grundlagenstudien

1. Intervall Anamnese und körperliche Untersuchung
2. Protein- und Kreatininausscheidung im Urin Proteinurie (Up/c) wird als Protein: Kreatinin-Verhältnis (mg: mg) in einer frühmorgendlichen Probe ausgedrückt.
3. Serumkreatinin und berechnete GFR, Glukose, Albumin, Schwangerschaftstest
4. Eine Urin-, Plasma-, Serum- und DNA-Probe wird zur Aufbewahrung im NIDDK FSGS-CT Biorepository entnommen. Es wird ein Antrag auf Aufbewahrung von restlichem Nierengewebe gestellt, das für klinische Indikationen während der FONT-Studie im NIDDK-Biorepository gesammelt wurde.

Nachuntersuchung: Besuche in Woche 2, 8 und 16

1. Intervallanamnese, körperliche Untersuchung, Beurteilung unerwünschter Ereignisse
2. Proteinausscheidung im ersten Morgenurin
3. Laboranalyse wie unten aufgeführt. Urin-Schwangerschaftstest bei Besuch in der 8. und 16. Woche

Abschlussbesuch (Woche 26)

1. Anamnese und körperliche Untersuchung
2. Protein- und Kreatininausscheidung im Morgenurin x 2 (Der Wert stellt den Durchschnitt von zwei Proben dar, die in der Woche vor dem Besuch gesammelt wurden.)
3. Serumkreatinin und berechnete GFR, Serum Na+, K+, HCO3, Cl-, Glucose, CPK
4. Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Albumin, Cholesterin, Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase, großes Blutbild (CBC), antinukleäre Antikörper (ANA), C3-Spiegel, Schwangerschaftstest
5. Urin, Serum und Plasma für Biorepositorien
6. TSQM-Patientenfragebogen

Vorläufige Daten zur Sicherheit, Patientenverträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) für die beiden neuartigen Therapien Rosiglitazon und Adalimumab, die in der Phase-II-Studie verwendet werden, wurden durch die erfolgreiche Durchführung einer Phase-I-Studie generiert.

In die Phase-I-Studie wurden insgesamt 21 Patienten aufgenommen. 11 erhielten Rosiglitazon und 10 erhielten Adalimumab. Die Patienten wurden gleichmäßig nach Geschlecht und Pubertätsstadium aufgeteilt. Alle Patienten hatten eine GFR > 50 ml/min/1,73 m2.

Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die das Absetzen des Studienmedikaments erforderlich machten.

Rosiglitazon wurde bei einem Kind wegen einer fraglichen Allergie abgesetzt. Die Patienten tolerierten die experimentellen Medikamente angemessen, basierend auf den Ergebnissen des Behandlungszufriedenheitsfragebogens für Medikamente (TSQM), der in Woche 16 verabreicht wurde.

Die PK-Analysen zeigten, dass die Rosiglitazon-Dosis erhöht werden muss, um die erhöhte Clearance und die verringerte Fläche unter der Kurve bei Patienten mit resistenter FSGS und Proteinurie im nephrotischen Bereich zu berücksichtigen. Auch bei Adalumimab war die Clearance verstärkt, insbesondere nach Gabe mehrerer Dosen. Diese Ergebnisse der Adalimumab-PK-Analysen weisen jedoch darauf hin, dass keine Dosisanpassung erforderlich war.

Die PK-Daten für jedes Medikament wurden in abstrakter Form auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology vorgestellt, und ein Manuskript, das die vollständigen Ergebnisse der mit Rosiglitazon behandelten Patienten zusammenfasst, wurde zur Veröffentlichung eingereicht.

Diese Phase II wird sich wiederum auf den beträchtlichen Zeit- und Ressourcenaufwand seitens der Prüfärzte der Studie und der NIH/NIDDK stützen, die durch die FSGS-CT (UO1-DK-63455) und den Phase-I-Teil der FONT-Studie (DK70341) gewonnen wurden ). Die Ressourcen des Schneider Children's Hospital (SCH) und der University of North Carolina-Chapel Hill (UNC), einschließlich der GCRCs, die in der R21-Phase der Studie verwendet wurden, werden für den R33-Teil des FONT-Projekts verfügbar sein.