Nuevas terapias para FSGS resistente (FONTII): ensayo clínico de fase II (FONTII)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS Un porcentaje significativo de pacientes con GFS primaria son resistentes a los corticosteroides y otros medicamentos inmunosupresores. En vista de la creciente incidencia de esta enfermedad y el sombrío pronóstico para los pacientes con enfermedad resistente, es imperativo que se evalúen nuevos enfoques terapéuticos de manera eficiente y sistemática. Esto permitirá una evaluación precisa de la relación riesgo-beneficio de las nuevas terapias y guiará el diseño de futuros ensayos clínicos aleatorizados de fase III.

Objetivo específico n.º 1: Evaluar dos terapias novedosas para la FSGS resistente (anticuerpo anti-TNF-α y galactosa) frente a la terapia estándar

Objetivo específico n.º 2: identificar uno o más agentes nuevos como candidatos para estudios futuros en un ensayo clínico aleatorizado de fase III

DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO Detección/Preinclusión: no hay un período de preinclusión formal en el ensayo de fase II porque los pacientes con GEFS resistente que serán elegibles para este estudio a menudo tienen una función renal inestable y son propensos a una disminución repentina de la tasa de filtración glomerular ( TFG). Se hará un esfuerzo para lograr la aleatorización dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección.

Para lograr una evaluación inicial comparable antes del inicio de una de las terapias novedosas, los pacientes deben suspender todos los medicamentos inmunosupresores durante 30 días. Además, los pacientes recibirán las dosis máximas toleradas de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) y un fármaco reductor de lípidos definido anteriormente en función de las mediciones de la presión arterial, K+ sérico, creatinina y concentraciones de colesterol. Los pacientes deberán recibir dosis estables del tratamiento con ACEI/ARB durante un mínimo de 2 semanas antes de la aleatorización en el estudio de fase II FONT para garantizar que el inicio de la nueva terapia no coincida con un cambio en la proteinuria inducido hemodinámicamente. Con el fin de implementar esta parte de la terapia médica conservadora, un período de selección/preinclusión de 2 a 12 semanas precederá a la aleatorización. Será necesario volver a evaluar si los pacientes no se asignan al azar a uno de los tres brazos de tratamiento dentro de las 12 semanas posteriores a la evaluación de detección inicial.

Duración de la terapia novedosa: las terapias novedosas se administrarán durante 6 meses antes de evaluar la eficacia, es decir, >50 % de reducción en la proteinuria. Aunque las nuevas terapias se dirigen a la fibrosis renal, se anticipa que este período de tratamiento será suficiente para documentar un efecto beneficioso sobre la proteinuria.

Detección/Preinicio: No hay un período de preinclusión formal en el ensayo de fase II porque los pacientes con GEFS resistente que serán elegibles para este estudio a menudo tienen una función renal inestable y son propensos a una disminución repentina de la TFG. Se hará un esfuerzo para lograr la aleatorización dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección.

Frecuencia de las visitas: los pacientes serán evaluados después de 0, 2, 8, 16 y 26 semanas de tratamiento con la terapia novedosa o la terapia médica conservadora sola. Por lo tanto, habrá un total de 6 visitas durante el período de tratamiento. Se realizará una evaluación de seguimiento 1 mes, 3 meses y 6 meses después de la interrupción de la nueva terapia, y luego cada 6 meses hasta el final del período de financiación.

Estudios de base

1. Intervalo Historia y examen físico
2. Excreción de proteína y creatinina en orina La proteinuria (Up/c) se expresará como la relación proteína: creatinina (mg: mg) en una muestra de la mañana.
3. Creatinina sérica y GFR calculado, glucosa, albúmina, prueba de embarazo
4. Se recolectará una muestra de orina, plasma, suero y ADN para su almacenamiento en el biorrepositorio NIDDK FSGS-CT. Se realizará una solicitud para almacenar cualquier tejido renal residual recolectado para indicaciones clínicas durante el ensayo FONT en el Biorepositorio NIDDK.

Evaluación de seguimiento: visitas de la semana 2, 8 y 16

1. Intervalo de historia, examen físico, evaluación de eventos adversos
2. Excreción de proteínas en la orina de la primera mañana
3. Análisis de laboratorio como se muestra a continuación. Prueba de embarazo en orina en la visita de las semanas 8 y 16

Visita de resultado final (semana 26)

1. Historia y examen físico
2. Excreción de proteína y creatinina en la orina de la mañana x 2 (El valor representará el promedio de dos muestras recolectadas durante la semana anterior a la visita).
3. Creatinina sérica y TFG calculada, Na+ sérico, K+, HCO3, Cl-, glucosa, CPK
4. Nitrógeno ureico en sangre (BUN), albúmina, colesterol, aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina, hemograma completo (CBC), anticuerpos antinucleares (ANA), niveles de C3, prueba de embarazo
5. Orina, suero y plasma para biorepositorio
6. Cuestionario del paciente TSQM

Los datos preliminares de seguridad, tolerancia del paciente y farmacocinética (PK) para las dos terapias novedosas, rosiglitazona y adalimumab, que se utilizarán en el ensayo de Fase II se generaron a través de la realización exitosa de un estudio de Fase I.

En el estudio de fase I, se incluyeron un total de 21 pacientes. 11 fueron asignados para recibir rosiglitazona y 10 fueron asignados para recibir adalimumab. Los pacientes fueron divididos uniformemente por género y etapa puberal. Todos los pacientes tenían una TFG > 50 ml/min/1,73 m2.

No hubo eventos adversos graves que requirieran la retirada del fármaco del estudio.

La rosiglitazona se suspendió en un niño debido a una alergia cuestionable. Los pacientes toleraron adecuadamente los medicamentos experimentales según los resultados del Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento para Medicamentos (TSQM) que se administró en la semana 16.

Los análisis farmacocinéticos indicaron que es necesario aumentar la dosis de rosiglitazona para tener en cuenta el aumento del aclaramiento y la reducción del área bajo la curva en pacientes con GEFS resistente y proteinuria en rango nefrótico. Para adalumimab, el aclaramiento también mejoró, especialmente después de recibir múltiples dosis. Sin embargo, estos resultados de los análisis farmacocinéticos de adalimumab indican que no fue necesario ajustar la dosis.

Los datos farmacocinéticos de cada fármaco se presentaron en forma de resumen en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Nefrología y se envió para su publicación un manuscrito que resume los hallazgos completos en pacientes tratados con rosiglitazona.

Esta Fase II volverá a depender de la inversión considerable de tiempo y recursos por parte de los investigadores del estudio y el NIH/NIDDK obtenido a través del FSGS-CT (UO1-DK-63455) y la parte de la Fase I del estudio FONT (DK70341 ). Los recursos del Schneider Children's Hospital (SCH) y la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill (UNC), incluidos los GCRC que se utilizaron en la fase R21 del estudio, estarán disponibles para la parte R33 del proyecto FONT.