Uudet terapiat resistentille FSGS:lle (FONTII): Vaiheen II kliininen tutkimus (FONTII)
Uusia hoitoja vastustuskykyiseen fokaaliseen segmentaaliseen glomeruloskleroosiin
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
ERITYISET TAVOITTEET Merkittävä osa potilaista, joilla on primaarinen FSGS, on resistenttejä kortikosteroideille ja muille immunosuppressiivisille lääkkeille. Tämän taudin lisääntyvän ilmaantuvuuden ja resistenttien tautien potilaiden synkän ennusteen vuoksi on välttämätöntä, että uusia terapeuttisia lähestymistapoja arvioidaan tehokkaasti ja järjestelmällisesti. Tämä mahdollistaa uusien hoitomuotojen riski-hyötysuhteen tarkan arvioinnin ja ohjaa tulevien vaiheen III satunnaistettujen kliinisten tutkimusten suunnittelua.
Erityinen tavoite #1: Arvioida kahta uutta terapiaa resistentille FSGS:lle – anti-TNF-α-vasta-aine ja galaktoosi – verrattuna standardihoitoon
Erityinen tavoite #2: Tunnistaa yksi tai useampi uusi aine ehdokkaiksi tulevaa tutkimusta varten vaiheen III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa
TUTKIMUKSEN YLEINEN SUUNNITTELU Seulonta/sisääntulo: Vaiheen II tutkimuksessa ei ole virallista sisäänajojaksoa, koska tähän tutkimukseen kelpaavilla potilailla, joilla on resistentti FSGS, on usein epävakaa munuaistoiminta ja heillä on taipumus äkilliseen glomerulussuodatusnopeuden laskuun ( GFR). Satunnaistaminen pyritään saamaan aikaan 2 viikon sisällä seulontakäynnistä.
Vertailukelpoisen lähtötilanteen arvioinnin saavuttamiseksi ennen uuden hoidon aloittamista potilaiden on oltava poissa kaikista immunosuppressiivisista lääkkeistä 30 päivän ajan. Lisäksi potilaat saavat suurimmat siedetyt annokset angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjää (ACEI), angiotensiinireseptorin salpaajaa (ARB) ja lipidejä alentavaa lääkettä, jotka on määritelty yllä verenpaineen, seerumin K+:n ja kreatiniinin mittausten perusteella. ja kolesterolipitoisuudet. Potilaiden on saatava vakailla annoksilla ACEI/ARB-hoitoa vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista FONT-vaiheen II tutkimukseen varmistaakseen, että uuden hoidon aloitus ei tapahdu hemodynaamisesti indusoidun proteinurian muutoksen kanssa. Konservatiivisen lääkehoidon tämän osan toteuttamiseksi satunnaistamista edeltää 2–12 viikon seulonta-/lähtöjakso. Uudelleenseulonta on tarpeen, jos potilaita ei satunnaisteta johonkin kolmesta hoitohaarasta 12 viikon kuluessa alkuperäisestä seulontaarvioinnista.
Uuden hoidon kesto: Uusia hoitoja annetaan 6 kuukauden ajan ennen tehon arvioimista, eli proteinurian >50 % vähenemistä. Vaikka uudet hoidot kohdistuvat munuaisfibroosiin, tämän hoitojakson odotetaan riittävän dokumentoimaan suotuisan vaikutuksen proteinuriaan.
Seulonta/sisäänajo: Vaiheen II tutkimuksessa ei ole virallista sisäänajojaksoa, koska tähän tutkimukseen kelpaavilla potilailla, joilla on resistentti FSGS, on usein epävakaa munuaisten toiminta ja heillä on taipumus äkilliseen GFR:n laskuun. Satunnaistaminen pyritään saamaan aikaan 2 viikon sisällä seulontakäynnistä.
Käyntitiheys: Potilaat arvioidaan 0, 2, 8, 16 ja 26 viikon hoidon jälkeen pelkällä uudella terapialla tai konservatiivisella lääkehoidolla. Hoitojakson aikana tulee siis yhteensä 6 käyntiä. Seurantaarviointi suoritetaan 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua uuden hoidon lopettamisesta ja sen jälkeen 6 kuukauden välein rahoituskauden loppuun asti.
Perustutkimukset
- Välihistoria ja fyysinen tarkastus
- Virtsan proteiini ja kreatiniinin erittyminen Proteinuria (Up/c) ilmaistaan proteiini:kreatiniini-suhteena (mg: mg) varhain aamulla otetussa näytteessä.
- Seerumin kreatiniini ja laskettu GFR, glukoosi, albumiini, raskaustesti
- Virtsa-, plasma-, seerumi- ja DNA-näyte kerätään säilytystä varten NIDDK FSGS-CT -biovarastossa. FONT-tutkimuksen aikana kliinisiä indikaatioita varten kerätty jäännös munuaiskudos pyydetään säilyttämään NIDDK-biovarastossa.
Seurantaarviointi: Viikot 2, 8 ja 16 Vierailut
- Intervallihistoria, fyysinen tutkimus, haittatapahtumien arviointi
- Ensimmäinen aamuvirtsan proteiinin erittyminen
- Laboratorioanalyysi alla olevan kaavion mukaisesti. Virtsaraskaustesti 8 ja 16 viikon käynnillä
Viimeinen tuloskäynti (viikko 26)
- Historia ja fyysinen tarkastus
- Aamuvirtsan proteiini ja kreatiniinin eritys x 2 (arvo edustaa kahden käyntiä edeltävän viikon aikana kerätyn näytteen keskiarvoa.)
- Seerumin kreatiniini ja laskettu GFR, seerumin Na+, K+, HCO3, Cl-, glukoosi, CPK
- Veren ureatyppi (BUN), albumiini, kolesteroli, aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT), alkalinen fosfataasi, täydellinen verenkuva (CBC), antinukleaariset vasta-aineet (ANA), C3-tasot, raskaustesti
- Virtsa, seerumi ja plasma biovarastoa varten
- TSQM-potilaskysely
Alustavat turvallisuus-, potilaan sietokyky- ja farmakokineettiset tiedot kahdesta uudesta terapiasta, rosiglitatsonista ja adalimumabista, joita käytetään vaiheen II tutkimuksessa, saatiin onnistuneesti suoritetun vaiheen I tutkimuksen avulla.
Vaiheen I tutkimukseen otettiin yhteensä 21 potilasta. 11 sai rosiglitatsonia ja 10 adalimumabia. Potilaat jaettiin tasaisesti sukupuolen ja murrosiän mukaan. Kaikilla potilailla GFR oli >50 ml/min/1,73 m2.
Ei ollut vakavia haittatapahtumia, jotka olisivat edellyttäneet tutkimuslääkkeen lopettamista.
Rosiglitatsonin käyttö lopetettiin yhdellä lapsella kyseenalaisen allergian vuoksi. Potilaat sietivät kokeelliset lääkkeet riittävästi viikolla 16 annetun TSQM-hoitokyselyn tulosten perusteella.
PK-analyysit osoittivat, että rosiglitatsonin annosta on suurennettava lisääntyneen puhdistuman ja pienentyneen käyrän alla olevan alueen huomioon ottamiseksi potilailla, joilla on resistentti FSGS ja nefroottisen alueen proteinuria. Adalumimabin puhdistuma parani myös varsinkin useiden annosten jälkeen. Nämä adalimumabin PK-analyysien tulokset osoittavat kuitenkin, että annosta ei tarvinnut muuttaa.
Kunkin lääkkeen PK-tiedot esitettiin abstraktissa muodossa American Society of Nephrology -järjestön vuosikokouksessa, ja käsikirjoitus, joka sisältää yhteenvedon rosiglitatsonilla hoidetuista potilaista, on toimitettu julkaistavaksi.
Tämä vaihe II perustuu jälleen siihen, että tutkimuksen tutkijat ja NIH/NIDDK ovat investoineet huomattavasti aikaa ja resursseja FSGS-CT:n (UO1-DK-63455) ja FONT-tutkimuksen vaiheen I osan (DK70341) kautta. ). Schneiderin lastensairaalan (SCH) ja University of North Carolina-Chapel Hillin (UNC) resurssit, mukaan lukien GCRC:t, joita käytettiin R21-vaiheen tutkimuksessa, ovat käytettävissä FONT-projektin R33-osassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2R7
- University of Alberta
-
-
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- University of Miami
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Emory University
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Yhdysvallat, 66160
- University of Kansas
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109
- University of Michigan
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55901
- Mayo Clinic
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Yhdysvallat, 64108
- Children's Mercy Hospital
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63104
- Cardinal Glennon Children's Medical Center
-
-
New York
-
New Hyde Park, New York, Yhdysvallat, 11040
- Steven And Alexandra Cohen Children's Medical Center Of New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Columbia University Medical center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- NYU Langone Medical Center
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28207
- Carolinas Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Ohio State University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Doernbecher Children's Hospital
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Yhdysvallat, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Texas
-
El Paso, Texas, Yhdysvallat, 79905
- Texas Tech University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Primaarinen FSGS vahvistettu munuaisbiopsialla TAI dokumentaatiolla sairauteen liittyvästä podosyyttiproteiinin geneettisestä mutaatiosta
- Epäonnistunut aikaisempi hoitovaste vähintään yhdellä seuraavista immunosuppressiivisista lääkkeistä - syklosporiini, takrolimuusi, mykofenolaattimofetiili, sirolimuusi - tai muut aineet, jotka on määrätty alentamaan proteinuriaa
- Ikä 1-65 vuotta proteinurian alkaessa
- Ikä 1-65 vuotta satunnaistamisen aikaan
- Arvioitu GFR ≥40 ml/min/1,73 m2 käyttämällä Schwartzin (ikä < 18 v) tai Cockroft-Gaultin (ikä < 18 v) kaavaa seulonnassa ja ≥ 30 ml/min/1,73 m2 sisäänajojakson lopussa ja satunnaistamisen ajankohtana
- Up/c > 1,0 g/g kreatiniinia ensimmäisenä aamuna
- Steroidiresistenssi määritellään epäonnistumisena saavuttaa jatkuvaa Up/c < 1,0 normaalin FSGS-hoitoon määrätyn prednisoni/prednisoloni/metyyliprednisoloni-hoitojakson jälkeen, TAI vasta-aihe/oletettu steroidihoidon intoleranssi, joka määritellään vaikeaksi liikalihavuudeksi, dokumentoiduksi alentuneeksi luutiheydeksi, suvussa diabetekseksi tai psykiatrinen häiriö.
- Halukkuus noudattaa protokollaa, mukaan lukien lääkkeet, perus- ja seurantakäynnit sekä toimenpiteet.
Poissulkemiskriteerit:
- Imetys, raskaus tai ehkäisystä kieltäytyminen hedelmällisessä iässä olevilla naisilla
- Osallistuminen toiseen terapeuttiseen tutkimukseen, joka sisältää immunosuppressiivisen lääkkeen antamisen protokollan mukaan samanaikaisesti tai 30 päivää ennen satunnaistamista
- Aktiivinen/vakava infektio (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen hepatiitti B tai C, HIV)
- Pahanlaatuisuuden historia
- Poikkeavuus ikään sopivassa syöpäseulonnassa ACS 2003 -ohjeiden mukaisesti (liite 17.6)
- Potilaat, joiden verenpaine on hallitsematon > 140/90 tai > 95. persentiili iän/pituuden suhteen jakson lopussa
- Tyypin I tai II diabetes mellitus
- Elinsiirto
- Sydämen vajaatoiminta
- Aikaisempi sydäninfarkti
- SLE tai multippeliskleroosi
- Maksasairaus, joka määritellään seerumin ALT/AST-tasoksi, joka on yli 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Hematokriitti <27 %
- Immunosuppressiivinen hoito syklosporiinilla, takrolimuusilla, mykofenolaattimofetiililla, atsatiopriinilla tai rapamysiinillä 30 päivää ennen satunnaistamista tai rituksimabilla 90 päivää ennen satunnaistamista
- Aikaisempi hoito tutkimuslääkkeillä, rosiglitatsonilla tai adalimumabilla
- Allergia jollekin tutkimuslääkkeelle, eli rosiglitatsonille, adalimumabille, lisinopriilille, losartaanille tai atorvastatiinille
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: 2
Konservatiivinen lääkehoito plus adalimumabi
|
Adalimumabi 24 mg/m^2 (enimmäisannos 40 mg) sc 14 vuorokauden välein
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 1
Konservatiivinen lääkehoito (lisinopriili, losartaani, atorvastatiini)
|
Lisinopriili PO 10-20 mg päivässä Losartan PO 25-50 mg päivässä Atorvastatiini PO 10-20 mg päivässä
|
|
KOKEELLISTA: konservatiivinen lääkehoito sekä galaktoosi
lääke: galaktoosi 0,2 g/kg/annos (maksimiannos 15 g) kahdesti päivässä
|
galaktoosi 0,2 g/kg/annos (maksimiannos 15 g) kahdesti päivässä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joiden proteinuria on vähentynyt 6 kuukauden kohdalla > 50 % seulonnan arvosta JA stabiili GFR, joka on määritetty yli 75 ml/min/1,73 m2 niillä, joiden alkuarvo on yli 90 TAI 25 %:n sisällä lähtötasosta jäljellä olevalle ajalle Potilaat
Aikaikkuna: lähtötilanne ja 6 kuukautta
|
Niiden osallistujien määrä, joiden proteinuria on vähentynyt 6 kuukauden kohdalla > 50 % seulonnan arvosta JA stabiili GFR, joka on määritelty yli 75 ml/min/1,73 m2
potilailla, joiden alkuarvo on yli 90 TAI 25 %:n sisällä lähtötasosta muiden potilaiden osalta.
|
lähtötilanne ja 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Jopa 7 kuukautta
|
Jopa 7 kuukautta
|
|
|
Potilastyytyväisyyspisteet käyttämällä hoitotyytyväisyyskyselyä lääkitystä varten (TSQM-kysely)
Aikaikkuna: Perustaso ja 6 kuukautta
|
Potilastyytyväisyyspisteet käyttämällä hoitotyytyväisyyskyselyä lääkitystä varten (TSQM-kysely)
|
Perustaso ja 6 kuukautta
|
|
Proteinurian prosenttimuutos
Aikaikkuna: Perustaso ja 6 kuukautta
|
Perustaso ja 6 kuukautta
|
|
|
Seerumin kreatiniinin prosenttimuutos tai aika kaksinkertaistaa
Aikaikkuna: Perustaso ja 6 kuukautta
|
Perustaso ja 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Howard Trachtman, MD, NYU Langone Medical Center
- Päätutkija: Jennifer Gassman, PhD, The Cleveland Clinic
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Hodson EM, Sinha A, Cooper TE. Interventions for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 28;2(2):CD003233. doi: 10.1002/14651858.CD003233.pub3.
- Joy MS, Gipson DS, Dike M, Powell L, Thompson A, Vento S, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase I trial of rosiglitazone in FSGS: I. Report of the FONT Study Group. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):39-47. doi: 10.2215/CJN.02310508. Epub 2008 Dec 10.
- Trachtman H, Vento S, Herreshoff E, Radeva M, Gassman J, Stein DT, Savin VJ, Sharma M, Reiser J, Wei C, Somers M, Srivastava T, Gipson DS. Efficacy of galactose and adalimumab in patients with resistant focal segmental glomerulosclerosis: report of the font clinical trial group. BMC Nephrol. 2015 Jul 22;16:111. doi: 10.1186/s12882-015-0094-5.
- Trachtman H, Vento S, Gipson D, Wickman L, Gassman J, Joy M, Savin V, Somers M, Pinsk M, Greene T. Novel therapies for resistant focal segmental glomerulosclerosis (FONT) phase II clinical trial: study design. BMC Nephrol. 2011 Feb 10;12:8. doi: 10.1186/1471-2369-12-8.
- Joy MS, Gipson DS, Powell L, MacHardy J, Jennette JC, Vento S, Pan C, Savin V, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase 1 trial of adalimumab in Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS): II. Report of the FONT (Novel Therapies for Resistant FSGS) study group. Am J Kidney Dis. 2010 Jan;55(1):50-60. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.08.019. Epub 2009 Nov 22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Munuaistulehdus
- Glomerulonefriitti
- Glomeruloskleroosi, fokaalinen segmentaalinen
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Verenpainetta alentavat aineet
- Entsyymin estäjät
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Antimetaboliitit
- Proteaasin estäjät
- Suojaavat aineet
- Kardiotoniset aineet
- Kolesterolia ehkäisevät aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät
- Angiotensiini II tyypin 1 reseptorin salpaajat
- Angiotensiinireseptorin antagonistit
- Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät
- Atorvastatiini
- Adalimumabi
- Losartaani
- Lisinopriili
Muut tutkimustunnusnumerot
- DK70341FII
- R33DK070341 (NIH)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .