Nieuwe therapieën voor resistente FSGS (FONTII): klinische fase II-studie (FONTII)

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Een aanzienlijk percentage van de patiënten met primaire FSGS is resistent tegen corticosteroïden en andere immunosuppressiva. Gezien de stijgende incidentie van deze ziekte en de sombere prognose voor patiënten met een resistente ziekte, is het absoluut noodzakelijk dat nieuwe therapeutische benaderingen op een efficiënte en systematische manier worden geëvalueerd. Dit zal een nauwkeurige beoordeling van de risico-batenverhouding van nieuwe therapieën mogelijk maken en het ontwerp van toekomstige gerandomiseerde klinische fase III-onderzoeken begeleiden.

Specifiek doel #1: evalueren van twee nieuwe therapieën voor resistente FSGS - anti-TNF-α-antilichaam en galactose - tegen standaardtherapie

Specifiek doel #2: Een of meer nieuwe middelen identificeren als kandidaten voor toekomstig onderzoek in een fase III gerandomiseerde klinische studie

ALGEMENE ONDERZOEKOPZET Screening/Run-In: Er is geen formele inloopperiode in de fase II-studie omdat patiënten met resistente FSGS die in aanmerking komen voor deze studie vaak een onstabiele nierfunctie hebben en vatbaar zijn voor een plotselinge afname van de glomerulaire filtratiesnelheid ( GFR). Gestreefd wordt naar randomisatie binnen 2 weken na het screeningsbezoek.

Om tot een vergelijkbare basisbeoordeling te komen voorafgaand aan de start van een van de nieuwe therapieën, moeten de patiënten gedurende 30 dagen geen immunosuppressiva meer gebruiken. Bovendien zullen patiënten worden geplaatst op de maximaal getolereerde doses van een angiotensine-converterende enzymremmer (ACEI), een angiotensine-receptorblokker (ARB) en een lipidenverlagend geneesmiddel zoals hierboven gedefinieerd op basis van metingen van bloeddruk, serum K+, creatinine en cholesterolconcentraties. Patiënten moeten gedurende minimaal 2 weken stabiele doses van de ACEI/ARB-behandeling krijgen voorafgaand aan randomisatie in de FONT Fase II-studie om er zeker van te zijn dat de start van een nieuwe therapie niet samenvalt met een hemodynamisch geïnduceerde verandering in proteïnurie. Om dit onderdeel van conservatieve medische therapie te implementeren, gaat een screening/inloopperiode van 2-12 weken vooraf aan randomisatie. Herscreening is nodig als patiënten niet binnen 12 weken na de eerste screeningsbeoordeling worden gerandomiseerd naar een van de drie behandelingsarmen.

Duur van nieuwe therapie: Nieuwe therapieën zullen gedurende 6 maanden worden toegediend voordat de werkzaamheid wordt beoordeeld, d.w.z. >50% vermindering van proteïnurie. Hoewel de nieuwe therapieën gericht zijn op nierfibrose, wordt verwacht dat deze behandelingsperiode voldoende zal zijn om een ​​gunstig effect op proteïnurie vast te stellen.

Screening/Run-In: Er is geen formele inloopperiode in de fase II-studie omdat patiënten met resistente FSGS die in aanmerking komen voor deze studie vaak een instabiele nierfunctie hebben en vatbaar zijn voor een plotselinge achteruitgang van de GFR. Gestreefd wordt naar randomisatie binnen 2 weken na het screeningsbezoek.

Frequentie van bezoeken: patiënten worden geëvalueerd na 0, 2, 8, 16 en 26 weken behandeling met alleen de nieuwe therapie of conservatieve medische therapie. Er zullen dus in totaal 6 bezoeken zijn tijdens de behandelingsperiode. Een follow-upevaluatie zal worden uitgevoerd na 1 maand, 3 maanden en 6 maanden na stopzetting van de nieuwe therapie, en vervolgens elke 6 maanden tot het einde van de financieringsperiode.

Baseline-onderzoeken

1. Intervalgeschiedenis en lichamelijk onderzoek
2. Urine-eiwit- en creatinine-uitscheiding Proteïnurie (Up/c) wordt uitgedrukt als de verhouding eiwit:creatinine (mg:mg) in een monster in de vroege ochtend.
3. Serumcreatinine en berekende GFR, glucose, albumine, zwangerschapstest
4. Er wordt een urine-, plasma-, serum- en DNA-monster verzameld voor opslag in de NIDDK FSGS-CT Biorepository. Er zal een verzoek worden gedaan om resterend nierweefsel dat voor klinische indicaties is verzameld tijdens de FONT-studie op te slaan in de NIDDK Biorepository.

Vervolgbeoordeling: week 2, 8 en 16 bezoeken

1. Intervalgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, beoordeling van bijwerkingen
2. Eiwituitscheiding in de ochtendurine
3. Laboratoriumanalyse zoals hieronder weergegeven. Urinezwangerschapstest bij bezoek van 8 en 16 weken

Eindresultaatbezoek (week 26)

1. Geschiedenis en lichamelijk onderzoek
2. Ochtendurine-eiwit- en creatinine-uitscheiding x 2 (de waarde vertegenwoordigt het gemiddelde van twee monsters die in de week voorafgaand aan het bezoek zijn verzameld.)
3. Serumcreatinine en berekende GFR, Serum Na+, K+, HCO3, Cl-, glucose, CPK
4. Bloedureumstikstof (BUN), albumine, cholesterol, aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), alkalische fosfatase, compleet bloedbeeld (CBC), antinucleaire antilichamen (ANA), C3-waarden, zwangerschapstest
5. Urine, serum en plasma voor biorepository
6. TSQM patiëntenvragenlijst

Voorlopige veiligheids-, patiënttolerantie- en farmacokinetische (PK) gegevens voor de twee nieuwe therapieën, rosiglitazon en adalimumab, die in de fase II-studie zullen worden gebruikt, werden gegenereerd door de succesvolle uitvoering van een fase I-studie.

In de fase I-studie waren in totaal 21 patiënten ingeschreven. 11 kregen rosiglitazon toegewezen en 10 kregen adalimumab toegewezen. De patiënten waren gelijk verdeeld naar geslacht en puberteitsstadium. Alle patiënten hadden een GFR >50 ml/min/1,73 m2.

Er waren geen ernstige bijwerkingen die de stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel noodzakelijk maakten.

Bij één kind werd rosiglitazon stopgezet vanwege een twijfelachtige allergie. De patiënten verdroegen de experimentele medicatie adequaat op basis van de resultaten van de Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) die in week 16 werd afgenomen.

De farmacokinetische analyses gaven aan dat de dosis rosiglitazon moet worden verhoogd om rekening te houden met een grotere klaring en een kleiner gebied onder de curve bij patiënten met resistente FSGS en nefrotische proteïnurie. Voor adalumimab was de klaring ook verbeterd, vooral na toediening van meerdere doses. Deze resultaten van de farmacokinetische analyses van adalimumab geven echter aan dat er geen dosisaanpassing nodig was.

De farmacokinetische gegevens voor elk geneesmiddel werden in abstracte vorm gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Nephrology en een manuscript met een samenvatting van de volledige bevindingen bij patiënten die met rosiglitazon werden behandeld, is ingediend voor publicatie.

Deze Fase II zal opnieuw afhankelijk zijn van de aanzienlijke investering van tijd en middelen van de kant van de onderzoeksonderzoekers en de NIH/NIDDK verkregen via de FSGS-CT (UO1-DK-63455) en het Fase I-gedeelte van de FONT-studie (DK70341 ). Middelen van het Schneider Children's Hospital (SCH) en University of North Carolina-Chapel Hill (UNC), inclusief de GCRC's die werden gebruikt in de R21-fase van hun studie, zullen beschikbaar zijn voor het R33-gedeelte van het FONT-project.