Nye terapier for resistente FSGS (FONTII): Fase II klinisk forsøg (FONTII)

SPECIFIKKE MÅL En betydelig procentdel af patienter med primær FSGS er resistente over for kortikosteroider og anden immunsuppressiv medicin. I lyset af den stigende forekomst af denne sygdom og den dystre prognose for patienter med resistent sygdom, er det bydende nødvendigt, at nye terapeutiske tilgange evalueres på en effektiv og systematisk måde. Dette vil muliggøre nøjagtig vurdering af risiko-benefit-forholdet for nye behandlinger og vejlede udformningen af ​​fremtidige fase III randomiserede kliniske forsøg.

Specifikt mål #1: At evaluere to nye terapier for resistent FSGS - anti-TNF-α-antistof og galactose - mod standardterapi

Specifikt mål #2: At identificere et eller flere nye midler som kandidater til fremtidig undersøgelse i et fase III randomiseret klinisk forsøg

OVERORDNET STUDIEDESIGN Screening/indkøring: Der er ingen formel indkøringsperiode i fase II-studiet, fordi patienter med resistent FSGS, som vil være kvalificerede til denne undersøgelse, ofte har ustabil nyrefunktion og er tilbøjelige til pludseligt fald i glomerulær filtrationshastighed ( GFR). Der vil blive gjort en indsats for at opnå randomisering inden for 2 uger efter screeningsbesøget.

For at opnå en sammenlignelig baseline-vurdering forud for påbegyndelse af en af ​​de nye behandlinger, skal patienterne have fri for al immunsuppressiv medicin i 30 dage. Derudover vil patienter blive placeret på de maksimalt tolererede doser af en angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACEI), en angiotensinreceptorblokker (ARB) og et lipidsænkende lægemiddel defineret ovenfor baseret på målinger af blodtryk, serum K+, kreatinin og kolesterolkoncentrationer. Patienterne skal have stabile doser af ACEI/ARB-behandlingen i mindst 2 uger før randomisering til FONT fase II-studiet for at sikre, at initieringen af ​​ny behandling ikke falder sammen med en hæmodynamisk induceret ændring i proteinuri. For at implementere denne del af konservativ medicinsk terapi vil en 2-12 ugers screening/indkøringsperiode gå forud for randomisering. Genscreening vil være nødvendig, hvis patienter ikke randomiseres til en af ​​de tre behandlingsarme inden for 12 uger efter den indledende screeningsvurdering.

Varighed af ny terapi: Nye terapier vil blive administreret i 6 måneder før vurdering af effektivitet, dvs. >50 % reduktion i proteinuri. Selvom de nye behandlinger er rettet mod nyrefibrose, forventes det, at denne behandlingsperiode vil være tilstrækkelig til at dokumentere en gavnlig effekt på proteinuri.

Screening/indkøring: Der er ingen formel indkøringsperiode i fase II-studiet, fordi patienter med resistent FSGS, som vil være berettiget til denne undersøgelse, ofte har ustabil nyrefunktion og er tilbøjelige til pludseligt fald i GFR. Der vil blive gjort en indsats for at opnå randomisering inden for 2 uger efter screeningsbesøget.

Hyppighed af besøg: Patienterne vil blive evalueret efter 0, 2, 8, 16 og 26 ugers behandling med den nye terapi eller konservativ medicinsk terapi alene. Der vil således være i alt 6 besøg i behandlingsperioden. En opfølgningsevaluering vil blive udført 1 måned, 3 måneder og 6 måneder efter seponering af den nye terapi og derefter hver 6. måned indtil slutningen af ​​finansieringsperioden.

Baseline undersøgelser

1. Intervalhistorie og fysisk undersøgelse
2. Urinprotein og kreatininudskillelse Proteinuri (Up/c) vil blive udtrykt som protein:kreatinin-forholdet (mg: mg) i en tidlig morgenprøve.
3. Serumkreatinin og beregnet GFR, glukose, albumin, graviditetstest
4. En urin-, plasma-, serum- og DNA-prøve vil blive indsamlet til opbevaring i NIDDK FSGS-CT Biorepository. Der vil blive anmodet om at opbevare eventuelt resterende nyrevæv indsamlet til kliniske indikationer under FONT-forsøget i NIDDK Biorepository.

Opfølgende vurdering: Uge 2, 8 og 16 Besøg

1. Intervalhistorie, fysisk undersøgelse, vurdering af uønskede hændelser
2. Første morgenurin proteinudskillelse
3. Laboratorieanalyse som vist nedenfor. Uringraviditetstest ved 8 og 16 ugers besøg

Endeligt resultatbesøg (uge 26)

1. Anamnese og fysisk undersøgelse
2. Morgenurinprotein og kreatininudskillelse x 2 (Værdien vil repræsentere gennemsnittet af to prøver indsamlet i løbet af ugen før besøget.)
3. Serumkreatinin og beregnet GFR, Serum Na+, K+, HCO3, Cl-, glucose, CPK
4. Urinstofnitrogen i blodet (BUN), albumin, kolesterol, aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, fuldstændig blodtælling (CBC), antinukleære antistoffer (ANA), C3-niveauer, graviditetstest
5. Urin, serum og plasma til biodepot
6. TSQM patientspørgeskema

Foreløbige sikkerheds-, patienttolerance- og farmakokinetiske (PK) data for de to nye behandlinger, rosiglitazon og adalimumab, som vil blive brugt i fase II-studiet, blev genereret gennem den vellykkede udførelse af et fase I-studie.

I fase I-studiet blev i alt 21 patienter indskrevet. 11 blev tildelt rosiglitazon, og 10 blev tildelt adalimumab. Patienterne var ligeligt fordelt efter køn og pubertetsstadie. Alle patienter havde en GFR >50 ml/min/1,73 m2.

Der var ingen alvorlige bivirkninger, der nødvendiggjorde tilbagetrækning af undersøgelseslægemidlet.

Rosiglitazon blev stoppet hos et barn på grund af en tvivlsom allergi. Patienterne tolererede den eksperimentelle medicin tilstrækkeligt baseret på resultaterne af Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), som blev administreret i uge 16.

Farmakokinetiske analyser indikerede, at rosiglitazondosis skal øges for at tage højde for øget clearance og reduceret areal under kurven hos patienter med resistent FSGS og nefrotisk proteinuri. For adalumimab blev clearance også forbedret, især efter at have modtaget flere doser. Disse resultater af adalimumab farmakokinetiske analyser indikerer dog, at dosisjustering ikke var nødvendig.

Farmakokinetiske data for hvert lægemiddel blev præsenteret i abstrakt form på det årlige møde i American Society of Nephrology, og et manuskript, der opsummerer de fuldstændige resultater hos patienter behandlet med rosiglitazon, er blevet indsendt til offentliggørelse.

Denne fase II vil igen være afhængig af den betydelige investering af tid og ressourcer fra undersøgelsens efterforskere og NIH/NIDDK opnået gennem FSGS-CT (UO1-DK-63455) og fase I-delen af ​​FONT-studiet (DK70341) ). Schneider Children's Hospital (SCH) og University of North Carolina-Chapel Hill (UNC) ressourcer inklusive de GCRC'er, der blev brugt i R21-fasen af ​​undersøgelsen, vil være tilgængelige for R33-delen af ​​FONT-projektet.