Nuove terapie per la FSGS resistente (FONTII): sperimentazione clinica di fase II (FONTII)

OBIETTIVI SPECIFICI Una percentuale significativa di pazienti con FSGS primaria è resistente ai corticosteroidi e ad altri farmaci immunosoppressori. In considerazione della crescente incidenza di questa malattia e della prognosi infausta per i pazienti con malattia resistente, è imperativo che i nuovi approcci terapeutici siano valutati in modo efficiente e sistematico. Ciò consentirà una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio delle nuove terapie e guiderà la progettazione dei futuri studi clinici randomizzati di Fase III.

Obiettivo specifico n. 1: valutare due nuove terapie per la FSGS resistente -- anticorpo anti-TNF-α e galattosio -- rispetto alla terapia standard

Obiettivo specifico n. 2: identificare uno o più nuovi agenti come candidati per studi futuri in uno studio clinico randomizzato di fase III

DISEGNO COMPLESSIVO DELLO STUDIO Screening/Run-In: Non esiste un periodo formale di rodaggio nello studio di fase II perché i pazienti con FSGS resistente che saranno eleggibili per questo studio hanno spesso una funzione renale instabile e sono inclini a un improvviso calo della velocità di filtrazione glomerulare ( GFR). Verrà fatto uno sforzo per ottenere la randomizzazione entro 2 settimane dalla visita di screening.

Al fine di ottenere una valutazione di riferimento comparabile prima dell'inizio di una delle nuove terapie, i pazienti devono sospendere tutti i farmaci immunosoppressori per 30 giorni. Inoltre, i pazienti verranno sottoposti alle dosi massime tollerate di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) e un farmaco ipolipemizzante sopra definito sulla base delle misurazioni della pressione sanguigna, K+ sierico, creatinina e le concentrazioni di colesterolo. I pazienti dovranno assumere dosi stabili del trattamento con ACEI/ARB per un minimo di 2 settimane prima della randomizzazione nello studio FONT di fase II per garantire che l'inizio della nuova terapia non coincida con un cambiamento indotto emodinamicamente nella proteinuria. Al fine di implementare questa parte della terapia medica conservativa, un periodo di screening/run-in di 2-12 settimane precederà la randomizzazione. Sarà necessario un nuovo screening se i pazienti non vengono randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento entro 12 settimane dalla valutazione iniziale dello screening.

Durata della nuova terapia: le nuove terapie verranno somministrate per 6 mesi prima di valutarne l'efficacia, ovvero una riduzione >50% della proteinuria. Sebbene le nuove terapie mirino alla fibrosi renale, si prevede che questo periodo di trattamento sarà sufficiente per documentare un effetto benefico sulla proteinuria.

Screening/Run-In: non esiste un periodo di rodaggio formale nello studio di fase II perché i pazienti con FSGS resistente che saranno eleggibili per questo studio hanno spesso una funzione renale instabile e sono inclini a un improvviso calo della velocità di filtrazione glomerulare. Verrà fatto uno sforzo per ottenere la randomizzazione entro 2 settimane dalla visita di screening.

Frequenza delle visite: i pazienti saranno valutati dopo 0, 2, 8, 16 e 26 settimane di trattamento con la nuova terapia o la sola terapia medica conservativa. Pertanto, ci saranno un totale di 6 visite durante il periodo di trattamento. Verrà eseguita una valutazione di follow-up a 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l'interruzione della nuova terapia e successivamente ogni 6 mesi fino alla fine del periodo di finanziamento.

Studi di riferimento

1. Intervallo Storia ed esame fisico
2. Proteine ​​urinarie e escrezione di creatinina La proteinuria (Up/c) sarà espressa come rapporto proteine: creatinina (mg: mg) in un campione di prima mattina.
3. Creatinina sierica e GFR calcolato, glucosio, albumina, test di gravidanza
4. Un campione di urina, plasma, siero e DNA sarà raccolto per la conservazione nel Biorepository NIDDK FSGS-CT. Verrà presentata una richiesta per conservare qualsiasi tessuto renale residuo raccolto per indicazioni cliniche durante lo studio FONT nel Biorepository NIDDK.

Valutazione di follow-up: Settimana 2, 8 e 16 Visite

1. Storia dell'intervallo, esame fisico, valutazione degli eventi avversi
2. Escrezione proteica nelle urine del primo mattino
3. Analisi di laboratorio come indicato di seguito. Test di gravidanza sulle urine alla visita di 8 e 16 settimane

Esito finale Visita (Settimana 26)

1. Anamnesi ed esame fisico
2. Proteine ​​delle urine del mattino e escrezione di creatinina x 2 (Il valore rappresenterà la media di due campioni raccolti durante la settimana prima della visita.)
3. Creatinina sierica e GFR calcolato, Na+, K+, HCO3, Cl-, glucosio, CPK nel siero
4. Azoto ureico nel sangue (BUN), albumina, colesterolo, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, emocromo completo (CBC), anticorpi antinucleo (ANA), livelli di C3, test di gravidanza
5. Urina, siero e plasma per biorepository
6. Questionario paziente TSQM

I dati preliminari sulla sicurezza, la tolleranza del paziente e la farmacocinetica (PK) per le due nuove terapie, rosiglitazone e adalimumab, che saranno utilizzate nello studio di fase II, sono stati generati attraverso il successo di uno studio di fase I.

Nello studio di fase I sono stati arruolati un totale di 21 pazienti. 11 sono stati assegnati a ricevere rosiglitazone e 10 sono stati assegnati a ricevere adalimumab. I pazienti sono stati equamente divisi per sesso e stadio puberale. Tutti i pazienti avevano una velocità di filtrazione glomerulare >50 mL/min/1,73 m2.

Non si sono verificati eventi avversi gravi che hanno richiesto la sospensione del farmaco oggetto dello studio.

Rosiglitazone è stato interrotto in un bambino a causa di una discutibile allergia. I pazienti hanno tollerato adeguatamente i farmaci sperimentali sulla base dei risultati del Questionario sulla soddisfazione del trattamento per i farmaci (TSQM) che è stato somministrato alla settimana 16.

Le analisi farmacocinetiche hanno indicato che la dose di rosiglitazone deve essere aumentata per tenere conto dell'aumento della clearance e della ridotta area sotto la curva nei pazienti con FSGS resistente e proteinuria nell'intervallo nefrosico. Per adalumimab, anche la clearance è stata migliorata soprattutto dopo aver ricevuto dosi multiple. Tuttavia, questi risultati delle analisi farmacocinetiche di adalimumab indicano che non è stato necessario alcun aggiustamento della dose.

I dati farmacocinetici di ciascun farmaco sono stati presentati in forma astratta al meeting annuale dell'American Society of Nephrology ed è stato presentato per la pubblicazione un manoscritto che riassume i risultati completi nei pazienti trattati con rosiglitazone.

Questa Fase II si baserà ancora una volta sul considerevole investimento di tempo e risorse da parte dei ricercatori dello studio e del NIH/NIDDK ottenuto attraverso il FSGS-CT (UO1-DK-63455) e la parte di Fase I dello studio FONT (DK70341 ). Le risorse dello Schneider Children's Hospital (SCH) e dell'Università del North Carolina-Chapel Hill (UNC), inclusi i GCRC utilizzati nella fase R21 del loro studio, saranno disponibili per la parte R33 del progetto FONT.