Nouvelles thérapies pour les FSGS résistants (FONTII) : essai clinique de phase II (FONTII)

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES Un pourcentage important de patients atteints de FSGS primaire sont résistants aux corticostéroïdes et à d'autres médicaments immunosuppresseurs. Compte tenu de l'incidence croissante de cette maladie et du sombre pronostic pour les patients atteints d'une maladie résistante, il est impératif que de nouvelles approches thérapeutiques soient évaluées de manière efficace et systématique. Cela permettra une évaluation précise du rapport risque-bénéfice des nouvelles thérapies et guidera la conception des futurs essais cliniques randomisés de phase III.

Objectif spécifique n° 1 : Évaluer deux nouvelles thérapies pour la FSGS résistante -- anticorps anti-TNF-α et galactose -- par rapport à la thérapie standard

Objectif spécifique n° 2 : Identifier un ou plusieurs nouveaux agents comme candidats pour une étude future dans un essai clinique randomisé de phase III

CONCEPTION GÉNÉRALE DE L'ÉTUDE Dépistage/Run-In : Il n'y a pas de période de rodage formelle dans l'essai de phase II car les patients atteints de FSGS résistants qui seront éligibles pour cette étude ont souvent une fonction rénale instable et sont sujets à une baisse soudaine du taux de filtration glomérulaire ( GFR). Un effort sera fait pour réaliser la randomisation dans les 2 semaines suivant la visite de dépistage.

Afin d'obtenir une évaluation de base comparable avant le début de l'une des nouvelles thérapies, les patients doivent cesser de prendre tous les médicaments immunosuppresseurs pendant 30 jours. De plus, les patients recevront les doses maximales tolérées d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et d'un médicament hypolipémiant défini ci-dessus en fonction des mesures de la pression artérielle, du sérum K+, de la créatinine , et les concentrations de cholestérol. Les patients devront recevoir des doses stables du traitement ACEI/ARB pendant au moins 2 semaines avant la randomisation dans l'étude de phase II FONT afin de s'assurer que l'initiation du nouveau traitement ne coïncide pas avec un changement de protéinurie induit par l'hémodynamique. Afin de mettre en œuvre cette partie du traitement médical conservateur, une période de dépistage/de rodage de 2 à 12 semaines précédera la randomisation. Un nouveau dépistage sera nécessaire si les patients ne sont pas randomisés dans l'un des trois bras de traitement dans les 12 semaines suivant l'évaluation de dépistage initiale.

Durée de la nouvelle thérapie : les nouvelles thérapies seront administrées pendant 6 mois avant d'évaluer l'efficacité, c'est-à-dire une réduction de > 50 % de la protéinurie. Bien que les nouvelles thérapies ciblent la fibrose rénale, on prévoit que cette période de traitement sera suffisante pour documenter un effet bénéfique sur la protéinurie.

Dépistage/Run-In : Il n'y a pas de période de rodage formelle dans l'essai de phase II car les patients atteints de FSGS résistants qui seront éligibles pour cette étude ont souvent une fonction rénale instable et sont sujets à une baisse soudaine du DFG. Un effort sera fait pour réaliser la randomisation dans les 2 semaines suivant la visite de dépistage.

Fréquence des visites : les patients seront évalués après 0, 2, 8, 16 et 26 semaines de traitement avec le nouveau traitement ou un traitement médical conservateur seul. Ainsi, il y aura un total de 6 visites pendant la période de traitement. Une évaluation de suivi sera effectuée 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'arrêt de la nouvelle thérapie, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de la période de financement.

Études de base

1. Antécédents et examen physique
2. Excrétion de protéines et de créatinine dans l'urine La protéinurie (Up/c) sera exprimée par le rapport protéines/créatinine (mg : mg) dans un échantillon prélevé tôt le matin.
3. Créatinine sérique et DFG calculé, glucose, albumine, test de grossesse
4. Un échantillon d'urine, de plasma, de sérum et d'ADN sera prélevé pour être stocké dans le biodépôt NIDDK FSGS-CT. Une demande sera faite pour stocker tout tissu rénal résiduel collecté pour des indications cliniques au cours de l'essai FONT dans le NIDDK Biorepository.

Évaluation de suivi : visites des semaines 2, 8 et 16

1. Antécédents d'intervalle, examen physique, évaluation des événements indésirables
2. Excrétion de protéines dans les urines du premier matin
3. Analyse en laboratoire comme indiqué ci-dessous. Test de grossesse urinaire aux visites de 8 et 16 semaines

Visite de résultat final (semaine 26)

1. Antécédents et examen physique
2. Excrétion de protéines et de créatinine dans l'urine du matin x 2 (La valeur représentera la moyenne de deux échantillons prélevés au cours de la semaine précédant la visite.)
3. Créatinine sérique et DFG calculé, Na+ sérique, K+, HCO3, Cl-, glucose, CPK
4. Azote uréique sanguin (BUN), albumine, cholestérol, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline, formule sanguine complète (CBC), anticorps antinucléaires (ANA), taux de C3, test de grossesse
5. Urine, sérum et plasma pour biodépôt
6. Questionnaire patient TSQM

Les données préliminaires sur l'innocuité, la tolérance des patients et la pharmacocinétique (PK) des deux nouvelles thérapies, la rosiglitazone et l'adalimumab, qui seront utilisées dans l'essai de phase II, ont été générées grâce à la réussite d'une étude de phase I.

Dans l'étude de phase I, un total de 21 patients ont été recrutés. 11 ont été assignés à recevoir de la rosiglitazone et 10 ont été assignés à recevoir de l'adalimumab. Les patients étaient répartis de manière égale selon le sexe et le stade pubertaire. Tous les patients avaient un DFG > 50 mL/min/1,73 m2.

Il n'y a eu aucun événement indésirable grave nécessitant le retrait du médicament à l'étude.

La rosiglitazone a été arrêtée chez un enfant en raison d'une allergie douteuse. Les patients ont bien toléré les médicaments expérimentaux sur la base des résultats du questionnaire de satisfaction du traitement pour les médicaments (TSQM) qui a été administré à la semaine 16.

Les analyses pharmacocinétiques ont indiqué que la dose de rosiglitazone doit être augmentée pour tenir compte de l'augmentation de la clairance et de la réduction de l'aire sous la courbe chez les patients atteints de FSGS résistant et de protéinurie néphrotique. Pour l'adalumimab, la clairance a également été améliorée, en particulier après avoir reçu des doses multiples. Cependant, ces résultats des analyses PK de l'adalimumab indiquent qu'aucun ajustement posologique n'a été nécessaire.

Les données pharmacocinétiques de chaque médicament ont été présentées sous forme de résumé lors de la réunion annuelle de l'American Society of Nephrology et un manuscrit résumant les résultats complets chez les patients traités par la rosiglitazone a été soumis pour publication.

Cette phase II s'appuiera à nouveau sur l'investissement considérable en temps et en ressources de la part des enquêteurs de l'étude et du NIH/NIDDK acquis grâce au FSGS-CT (UO1-DK-63455) et à la phase I de l'étude FONT (DK70341 ). Les ressources du Schneider Children's Hospital (SCH) et de l'Université de Caroline du Nord-Chapel Hill (UNC), y compris les GCRC qui ont été utilisées dans la phase R21 de leur étude, seront disponibles pour la partie R33 du projet FONT.