Novas terapias para GESF resistente (FONTII): ensaio clínico de fase II (FONTII)
Novas terapias para glomeruloesclerose segmentar focal resistente
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS ESPECÍFICOS Uma porcentagem significativa de pacientes com GESF primária é resistente a corticosteróides e outros medicamentos imunossupressores. Tendo em vista a crescente incidência desta doença e o prognóstico sombrio para pacientes com doença resistente, é imperativo que novas abordagens terapêuticas sejam avaliadas de forma eficiente e sistemática. Isso permitirá uma avaliação precisa da relação risco-benefício de novas terapias e orientará o desenho de futuros ensaios clínicos randomizados de Fase III.
Objetivo Específico #1: Avaliar duas novas terapias para GESF resistente -- anticorpo anti-TNF-α e galactose -- contra a terapia padrão
Objetivo Específico #2: Identificar um ou mais novos agentes como candidatos para estudo futuro em um ensaio clínico randomizado de Fase III
DESENHO GERAL DO ESTUDO Triagem/Run-In: Não há um período inicial formal no estudo de fase II porque os pacientes com GESF resistente que serão elegíveis para este estudo geralmente têm função renal instável e são propensos a declínio súbito na taxa de filtração glomerular ( TFG). Um esforço será feito para alcançar a randomização dentro de 2 semanas da visita de triagem.
Para obter uma avaliação basal comparável antes do início de uma das novas terapias, os pacientes devem suspender todos os medicamentos imunossupressores por 30 dias. Além disso, os pacientes receberão as doses máximas toleradas de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB) e um medicamento hipolipemiante definido acima com base nas medições de pressão arterial, K+ sérico, creatinina e concentrações de colesterol. Os pacientes terão que estar em doses estáveis do tratamento com IECA/ARB por no mínimo 2 semanas antes da randomização no estudo FONT Fase II para garantir que o início da nova terapia não coincida com uma alteração induzida hemodinamicamente na proteinúria. Para implementar esta parte da terapia médica conservadora, um período de triagem/execução de 2 a 12 semanas precederá a randomização. Uma nova triagem será necessária se os pacientes não forem randomizados para um dos três braços de tratamento dentro de 12 semanas após a avaliação de triagem inicial.
Duração da nova terapia: Novas terapias serão administradas por 6 meses antes de avaliar a eficácia, ou seja, >50% de redução na proteinúria. Embora as novas terapias tenham como alvo a fibrose renal, prevê-se que este período de tratamento seja suficiente para documentar um efeito benéfico na proteinúria.
Triagem/Run-In: Não há um período formal de execução no estudo de fase II porque os pacientes com GESF resistente que serão elegíveis para este estudo geralmente têm função renal instável e são propensos a declínio súbito na TFG. Um esforço será feito para alcançar a randomização dentro de 2 semanas da visita de triagem.
Frequência das visitas: Os pacientes serão avaliados após 0, 2, 8, 16 e 26 semanas de tratamento com a nova terapia ou terapia médica conservadora isoladamente. Assim, haverá um total de 6 consultas durante o período de tratamento. Uma avaliação de acompanhamento será realizada em 1 mês, 3 meses e 6 meses após a descontinuação da nova terapia e, a seguir, a cada 6 meses até o final do período de financiamento.
Estudos de linha de base
- Intervalo Histórico e exame físico
- Proteína urinária e excreção de creatinina A proteinúria (Up/c) será expressa como a relação proteína:creatinina (mg:mg) em uma amostra matinal.
- Creatinina sérica e TFG calculada, glicose, albumina, teste de gravidez
- Uma amostra de urina, plasma, soro e DNA será coletada para armazenamento no Biorepositório NIDDK FSGS-CT. Será feita uma solicitação para armazenar qualquer tecido renal residual coletado para indicações clínicas durante o estudo FONT no NIDDK Biorepository.
Avaliação de acompanhamento: visitas da semana 2, 8 e 16
- Intervalo de história, exame físico, avaliação de eventos adversos
- Excreção de proteína na primeira urina da manhã
- Análise laboratorial conforme tabela abaixo. Teste de gravidez de urina na visita de 8 e 16 semanas
Visita Final de Resultado (Semana 26)
- História e exame físico
- Proteína urinária matinal e excreção de creatinina x 2 (O valor representará a média de duas amostras coletadas na semana anterior à consulta).
- Creatinina sérica e TFG calculada, Na+, K+, HCO3, Cl-, glicose, CPK séricos
- Nitrogênio ureico no sangue (BUN), albumina, colesterol, aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, hemograma completo (CBC), anticorpos antinucleares (ANA), níveis de C3, teste de gravidez
- Urina, soro e plasma para biorrepositório
- Questionário do paciente TSQM
Os dados preliminares de segurança, tolerância do paciente e farmacocinética (PK) para as duas novas terapias, rosiglitazona e adalimumabe, que serão usadas no estudo de Fase II foram gerados por meio do desempenho bem-sucedido de um estudo de Fase I.
No estudo de fase I, um total de 21 pacientes foram incluídos. 11 foram designados para receber rosiglitazona e 10 foram designados para receber adalimumabe. Os pacientes foram divididos igualmente por sexo e estágio puberal. Todos os pacientes tinham TFG > 50 mL/min/1,73 m2.
Não houve eventos adversos graves que exigissem a retirada do medicamento do estudo.
A rosiglitazona foi interrompida em uma criança devido a uma alergia questionável. Os pacientes toleraram os medicamentos experimentais adequadamente com base nos resultados do Questionário de Satisfação do Tratamento para Medicamentos (TSQM), que foi administrado na semana 16.
As análises farmacocinéticas indicaram que a dose de rosiglitazona precisa ser aumentada para levar em conta o aumento da depuração e a redução da área sob a curva em pacientes com GESF resistente e proteinúria na faixa nefrótica. Para adalumimabe, a depuração também foi aumentada especialmente após receber doses múltiplas. No entanto, esses resultados das análises farmacocinéticas de adalimumabe indicam que nenhum ajuste de dose foi necessário.
Os dados farmacocinéticos para cada medicamento foram apresentados em forma de resumo na reunião anual da Sociedade Americana de Nefrologia e um manuscrito resumindo os achados completos em pacientes tratados com rosiglitazona foi submetido para publicação.
Esta Fase II contará novamente com o investimento considerável de tempo e recursos por parte dos investigadores do estudo e o NIH/NIDDK obtido por meio do FSGS-CT (UO1-DK-63455) e a parte da Fase I do estudo FONT (DK70341 ). Os recursos do Schneider Children's Hospital (SCH) e da University of North Carolina-Chapel Hill (UNC), incluindo os GCRCs que foram utilizados na fase R21 do estudo, estarão disponíveis para a parte R33 do projeto FONT.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2R7
- University of Alberta
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- University of Kansas
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55901
- Mayo Clinic
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- Children's Mercy Hospital
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104
- Cardinal Glennon Children's Medical Center
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New York
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New Hyde Park, New York, Estados Unidos, 11040
- Steven And Alexandra Cohen Children's Medical Center Of New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Langone Medical Center
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28207
- Carolinas Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Ohio State University
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Doernbecher Children's Hospital
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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El Paso, Texas, Estados Unidos, 79905
- Texas Tech University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- GESF primária confirmada por biópsia renal OU documentação de uma mutação genética em uma proteína podocitária associada à doença
- Falha em responder à terapia anterior com pelo menos um dos seguintes medicamentos imunossupressores - ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil, sirolimus - ou outros agentes prescritos para reduzir a proteinúria
- Idade 1-65 anos no início da proteinúria
- Idade 1-65 anos no momento da randomização
- TFG estimada ≥40 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula de Schwartz (idade <18 anos) ou Cockroft-Gault (idade <18 anos) na triagem e ≥30 mL/min/1,73 m2 no final do período inicial e no momento da randomização
- Up/c > 1,0 g/g de creatinina na primeira micção matinal
- Resistência a esteroides definida como falha em alcançar Up/c sustentado < 1,0 após um curso padrão de prednisona/prednisolona/metilprednisolona prescrito para terapia GESF, OU contraindicação/intolerância antecipada a terapia com esteroides definida como obesidade grave, densidade óssea diminuída documentada, história familiar de diabetes , ou um distúrbio psiquiátrico.
- Disposição para seguir o protocolo, incluindo medicamentos, visitas iniciais e de acompanhamento e procedimentos.
Critério de exclusão:
- Aleitamento, gravidez ou recusa de controle de natalidade em mulheres com potencial para engravidar
- Participação em outro estudo terapêutico envolvendo a administração obrigatória de protocolo de um medicamento imunossupressor concomitantemente ou 30 dias antes da randomização
- Infecção ativa/grave (incluindo, entre outros, hepatite B ou C, HIV)
- História de malignidade
- Anormalidade na triagem de câncer apropriada para a idade de acordo com as diretrizes da ACS 2003 (apêndice 17.6)
- Pacientes com pressão arterial não controlada > 140/90 ou > percentil 95 para idade/altura no final do período de corrida
- Diabetes melito tipo I ou II
- Transplante de órgão
- Insuficiência cardíaca congestiva
- História de infarto do miocárdio prévio
- LES ou esclerose múltipla
- Doença hepática, definida como níveis séricos de ALT/AST acima de 2,5 vezes o limite superior do normal
- Hematócrito <27%
- Terapia imunossupressora com ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil, azatioprina ou rapamicina nos 30 dias anteriores ou rituximabe nos 90 dias anteriores à randomização
- Tratamento prévio com os medicamentos do estudo, rosiglitazona ou adalimumabe
- Alergia a um dos medicamentos do estudo, ou seja, rosiglitazona, adalimumabe, lisinopril, losartana ou atorvastatina
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: 2
Terapia médica conservadora mais adalimumabe
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Adalimumabe 24 mg/m^2 (dose máxima 40 mg) sc a cada 14 dias
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ACTIVE_COMPARATOR: 1
Terapia médica conservadora (lisinopril, losartan, atorvastatina)
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Lisinopril PO 10-20 mg por dia Losartan PO 25-50 mg por dia Atorvastatina PO 10-20 mg por dia
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EXPERIMENTAL: terapia médica conservadora mais galactose
droga: galactose 0,2 g/kg/dose (dose máxima 15g) po BID
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galactose 0,2 g/kg/dose (dose máxima 15 g)po BID
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com redução da proteinúria em 6 meses em > 50% do valor na triagem E TFG estável definida como maior que 75 ml/min/1,73m2 naqueles com valor inicial acima de 90 OU dentro de 25% da linha de base para o restante Pacientes
Prazo: linha de base e 6 meses
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Número de participantes com redução da proteinúria em 6 meses em > 50% do valor na triagem E TFG estável definida como maior que 75 ml/min/1,73m2
naqueles com um valor inicial acima de 90 OU dentro de 25% da linha de base para os demais pacientes.
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linha de base e 6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Até 7 meses
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Até 7 meses
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Pontuação de Satisfação do Paciente Usando o Questionário de Satisfação do Tratamento para Medicamentos (Questionário TSQM)
Prazo: Linha de base e 6 meses
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Pontuação de Satisfação do Paciente Usando o Questionário de Satisfação do Tratamento para Medicamentos (Questionário TSQM)
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Linha de base e 6 meses
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Alteração percentual na proteinúria
Prazo: Linha de base e 6 meses
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Linha de base e 6 meses
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Alteração percentual ou tempo para duplicação da creatinina sérica
Prazo: Linha de base e 6 meses
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Linha de base e 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Howard Trachtman, MD, NYU Langone Medical Center
- Investigador principal: Jennifer Gassman, PhD, The Cleveland Clinic
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hodson EM, Sinha A, Cooper TE. Interventions for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 28;2(2):CD003233. doi: 10.1002/14651858.CD003233.pub3.
- Joy MS, Gipson DS, Dike M, Powell L, Thompson A, Vento S, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase I trial of rosiglitazone in FSGS: I. Report of the FONT Study Group. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jan;4(1):39-47. doi: 10.2215/CJN.02310508. Epub 2008 Dec 10.
- Trachtman H, Vento S, Herreshoff E, Radeva M, Gassman J, Stein DT, Savin VJ, Sharma M, Reiser J, Wei C, Somers M, Srivastava T, Gipson DS. Efficacy of galactose and adalimumab in patients with resistant focal segmental glomerulosclerosis: report of the font clinical trial group. BMC Nephrol. 2015 Jul 22;16:111. doi: 10.1186/s12882-015-0094-5.
- Trachtman H, Vento S, Gipson D, Wickman L, Gassman J, Joy M, Savin V, Somers M, Pinsk M, Greene T. Novel therapies for resistant focal segmental glomerulosclerosis (FONT) phase II clinical trial: study design. BMC Nephrol. 2011 Feb 10;12:8. doi: 10.1186/1471-2369-12-8.
- Joy MS, Gipson DS, Powell L, MacHardy J, Jennette JC, Vento S, Pan C, Savin V, Eddy A, Fogo AB, Kopp JB, Cattran D, Trachtman H. Phase 1 trial of adalimumab in Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS): II. Report of the FONT (Novel Therapies for Resistant FSGS) study group. Am J Kidney Dis. 2010 Jan;55(1):50-60. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.08.019. Epub 2009 Nov 22.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Nefrite
- Glomerulonefrite
- Glomeruloesclerose Focal Segmentar
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiarrítmicos
- Anti-hipertensivos
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos
- Inibidores de Protease
- Agentes de proteção
- Agentes cardiotônicos
- Agentes Anticolesterêmicos
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase
- Bloqueadores dos receptores tipo 1 da angiotensina II
- Antagonistas dos Receptores da Angiotensina
- Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
- Atorvastatina
- Adalimumabe
- Losartana
- Lisinopril
Outros números de identificação do estudo
- DK70341FII
- R33DK070341 (NIH)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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