Nové terapie pro rezistentní FSGS (FONTII): Fáze II klinické studie (FONTII)

SPECIFICKÉ CÍLE Významné procento pacientů s primární FSGS je rezistentních na kortikosteroidy a další imunosupresivní léky. Vzhledem k rostoucí incidenci tohoto onemocnění a chmurné prognóze pacientů s rezistentním onemocněním je nezbytné, aby byly nové terapeutické přístupy hodnoceny účinným a systematickým způsobem. To umožní přesné posouzení poměru rizika a přínosu nových terapií a bude vodítkem pro návrh budoucích randomizovaných klinických studií fáze III.

Specifický cíl č. 1: Vyhodnotit dvě nové terapie pro rezistentní FSGS – anti-TNF-α protilátku a galaktózu – oproti standardní terapii

Specifický cíl č. 2: Identifikovat jednu nebo více nových látek jako kandidátů pro budoucí studii ve fázi III randomizované klinické studie

CELKOVÝ NÁVRH STUDIE Screening/záběh: Ve studii fáze II není žádné formální zaváděcí období, protože pacienti s rezistentní FSGS, kteří budou způsobilí pro tuto studii, mají často nestabilní funkci ledvin a jsou náchylní k náhlému poklesu rychlosti glomerulární filtrace ( GFR). Bude vynaloženo úsilí k dosažení randomizace do 2 týdnů od screeningové návštěvy.

Aby bylo dosaženo srovnatelného základního hodnocení před zahájením jedné z nových terapií, musí být pacienti po dobu 30 dnů bez jakýchkoliv imunosupresivních léků. Kromě toho budou pacientům podávány maximální tolerované dávky inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) a léku na snížení lipidů definovaného výše na základě měření krevního tlaku, sérového K+, kreatininu a koncentrace cholesterolu. Pacienti budou muset být na stabilních dávkách léčby ACEI/ARB po dobu minimálně 2 týdnů před randomizací do studie FONT fáze II, aby se zajistilo, že zahájení nové terapie nebude koincidovat s hemodynamicky indukovanou změnou proteinurie. Za účelem implementace této části konzervativní léčebné terapie bude randomizaci předcházet 2–12týdenní období screeningu/záběhu. Opakovaný screening bude nezbytný, pokud pacienti nebudou randomizováni do jednoho ze tří léčebných ramen do 12 týdnů od úvodního screeningového hodnocení.

Trvání nové terapie: Nové terapie budou podávány po dobu 6 měsíců před posouzením účinnosti, tj. >50% snížení proteinurie. Ačkoli se nové terapie zaměřují na renální fibrózu, očekává se, že toto období léčby bude dostatečné k prokázání příznivého účinku na proteinurii.

Screening/Run-In: Ve studii fáze II není žádné formální zaváděcí období, protože pacienti s rezistentní FSGS, kteří budou vhodní pro tuto studii, mají často nestabilní funkci ledvin a jsou náchylní k náhlému poklesu GFR. Bude vynaloženo úsilí k dosažení randomizace do 2 týdnů od screeningové návštěvy.

Frekvence návštěv: Pacienti budou hodnoceni po 0, 2, 8, 16 a 26 týdnech léčby novou terapií nebo samotnou konzervativní léčebnou terapií. Během léčebného období tedy proběhne celkem 6 návštěv. Kontrolní hodnocení bude provedeno 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po ukončení nové terapie a poté každých 6 měsíců až do konce období financování.

Základní studie

1. Intervalová anamnéza a fyzikální vyšetření
2. Vylučování proteinů v moči a kreatininu Proteinurie (Up/c) bude vyjádřena jako poměr protein:kreatinin (mg: mg) ve vzorku časně ráno.
3. Sérový kreatinin a vypočtená GFR, glukóza, albumin, těhotenský test
4. Vzorek moči, plazmy, séra a DNA bude odebrán pro uložení do biorepozitáře NIDDK FSGS-CT. Bude vznesena žádost o uložení jakékoli reziduální renální tkáně odebrané pro klinické indikace během studie FONT v biorepozitáři NIDDK.

Následné hodnocení: Návštěvy v týdnu 2, 8 a 16

1. Intervalová anamnéza, fyzikální vyšetření, hodnocení nežádoucích účinků
2. První ranní vylučování bílkovin močí
3. Laboratorní analýza, jak je uvedeno níže. Těhotenský test z moči při návštěvě v 8. a 16. týdnu

Konečný výsledek návštěvy (26. týden)

1. Anamnéza a fyzikální vyšetření
2. Vylučování bílkovin a kreatininu z ranní moči x 2 (Hodnota bude představovat průměr dvou vzorků odebraných během týdne před návštěvou.)
3. Sérový kreatinin a vypočtená GFR, sérový Na+, K+, HCO3, Cl-, glukóza, CPK
4. Dusík močoviny v krvi (BUN), albumin, cholesterol, aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), alkalická fosfatáza, kompletní krevní obraz (CBC), antinukleární protilátky (ANA), hladiny C3, těhotenský test
5. Moč, sérum a plazma pro biorepozitář
6. Pacientský dotazník TSQM

Předběžné údaje o bezpečnosti, toleranci pacienta a farmakokinetice (PK) pro dvě nové terapie, rosiglitazon a adalimumab, které budou použity ve studii fáze II, byly získány prostřednictvím úspěšného provedení studie fáze I.

Do studie fáze I bylo zařazeno celkem 21 pacientů. 11 bylo přiděleno k léčbě rosiglitazonem a 10 k léčbě adalimumabem. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni podle pohlaví a pubertálního stadia. Všichni pacienti měli GFR >50 ml/min/1,73 m2.

Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí příhody, které by vyžadovaly stažení studovaného léku.

Rosiglitazon byl vysazen u jednoho dítěte z důvodu sporné alergie. Pacienti tolerovali experimentální medikaci adekvátně na základě výsledků dotazníku spokojenosti s léčbou pro medikaci (TSQM), který byl podán v 16. týdnu.

Farmakokinetické analýzy ukázaly, že je třeba zvýšit dávku rosiglitazonu, aby se zohlednila zvýšená clearance a zmenšená plocha pod křivkou u pacientů s rezistentním FSGS a nefrotickou proteinurií. U adalumimabu se clearance také zvýšila, zejména po podání více dávek. Tyto výsledky farmakokinetických analýz adalimumabu však naznačují, že nebyla nutná žádná úprava dávky.

Farmakokinetické údaje pro každý lék byly prezentovány v abstraktní formě na výročním zasedání Americké nefrologické společnosti a byl předložen k publikaci rukopis shrnující kompletní nálezy u pacientů léčených rosiglitazonem.

Tato fáze II bude opět spoléhat na značnou investici času a zdrojů ze strany řešitelů studie a NIH/NIDDK získaných prostřednictvím FSGS-CT (UO1-DK-63455) a části fáze I studie FONT (DK70341 ). Pro část R33 projektu FONT budou k dispozici zdroje Schneider Children's Hospital (SCH) a University of North Carolina-Chapel Hill (UNC), včetně GCRC, které byly použity v jejich studii R21.