Nowe terapie opornego FSGS (FONTII): II faza badania klinicznego (FONTII)

CELE SZCZEGÓŁOWE Znaczny odsetek pacjentów z pierwotnym FSGS jest oporny na kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne. Ze względu na rosnącą częstość występowania tej choroby i ponure rokowania dla pacjentów z chorobą oporną, konieczne jest, aby nowe podejścia terapeutyczne były oceniane w skuteczny i systematyczny sposób. Umożliwi to dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka nowych terapii i pokieruje projektowaniem przyszłych randomizowanych badań klinicznych III fazy.

Cel szczegółowy nr 1: Ocena dwóch nowych terapii opornego FSGS – przeciwciała anty-TNF-α i galaktozy – w porównaniu ze standardową terapią

Cel szczegółowy nr 2: Zidentyfikować jeden lub więcej nowych środków jako kandydatów do przyszłych badań w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy

OGÓLNY PROJEKT BADANIA Screening/Run-In: Nie ma formalnego okresu wstępnego w badaniu fazy II, ponieważ pacjenci z opornym FSGS, którzy będą kwalifikować się do tego badania, często mają niestabilną czynność nerek i są podatni na nagłe zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego ( GFR). Zostaną podjęte starania, aby osiągnąć randomizację w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.

Aby uzyskać porównywalną ocenę wyjściową przed rozpoczęciem jednej z nowych terapii, pacjenci muszą odstawić wszystkie leki immunosupresyjne przez 30 dni. Ponadto pacjenci otrzymają maksymalne tolerowane dawki inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEI), blokera receptora angiotensyny (ARB) oraz leku obniżającego poziom lipidów, określonego powyżej na podstawie pomiarów ciśnienia krwi, K+ w surowicy, kreatyniny i stężenie cholesterolu. Pacjenci będą musieli otrzymywać stabilne dawki ACEI/ARB przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją do badania fazy II FONT, aby mieć pewność, że rozpoczęcie nowej terapii nie zbiegnie się z wywołaną hemodynamicznie zmianą białkomoczu. W celu wdrożenia tej części zachowawczej terapii medycznej, randomizację poprzedzi 2-12-tygodniowy okres badań przesiewowych/wprowadzania. Ponowne badanie przesiewowe będzie konieczne, jeśli pacjenci nie zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych w ciągu 12 tygodni od wstępnej oceny przesiewowej.

Czas trwania nowej terapii: Nowe terapie będą stosowane przez 6 miesięcy przed oceną skuteczności, tj. >50% redukcji białkomoczu. Chociaż nowe terapie są ukierunkowane na zwłóknienie nerek, przewiduje się, że ten okres leczenia wystarczy, aby udokumentować korzystny wpływ na białkomocz.

Badania przesiewowe/wstępne: Nie ma formalnego okresu wstępnego w badaniu fazy II, ponieważ pacjenci z opornym FSGS, którzy będą kwalifikować się do tego badania, często mają niestabilną czynność nerek i są podatni na nagły spadek GFR. Zostaną podjęte starania, aby osiągnąć randomizację w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.

Częstotliwość wizyt: Pacjenci będą oceniani po 0, 2, 8, 16 i 26 tygodniach leczenia wyłącznie terapią nową lub zachowawczą. W sumie będzie 6 wizyt w okresie leczenia. Ocena kontrolna zostanie przeprowadzona po 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach po odstawieniu nowej terapii, a następnie co 6 miesięcy do końca okresu finansowania.

Badania podstawowe

1. Interwał Historia i badanie fizykalne
2. Wydalanie białka i kreatyniny z moczem Białkomocz (Up/c) zostanie wyrażony jako stosunek białka do kreatyniny (mg:mg) w porannej próbce.
3. Kreatynina w surowicy i obliczony GFR, glukoza, albumina, test ciążowy
4. Próbki moczu, osocza, surowicy i DNA zostaną pobrane do przechowywania w biorepozytorium NIDDK FSGS-CT. Zostanie złożona prośba o przechowywanie resztek tkanki nerkowej pobranej do wskazań klinicznych podczas badania FONT w biorepozytorium NIDDK.

Ocena kontrolna: Wizyty w 2, 8 i 16 tygodniu

1. Wywiad interwałowy, badanie przedmiotowe, ocena zdarzeń niepożądanych
2. Pierwsze poranne wydalanie białka z moczem
3. Analiza laboratoryjna, jak pokazano poniżej. Test ciążowy z moczu na wizycie w 8 i 16 tygodniu

Końcowa wizyta kontrolna (tydzień 26)

1. Historia i badanie fizykalne
2. Poranne wydalanie białka i kreatyniny w moczu x 2 (Wartość będzie stanowić średnią z dwóch próbek pobranych w ciągu tygodnia przed wizytą).
3. Kreatynina w surowicy i obliczony GFR, Surowica Na+, K+, HCO3, Cl-, glukoza, CPK
4. Azot mocznikowy we krwi (BUN), albumina, cholesterol, transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa, pełna morfologia krwi (CBC), przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), poziomy C3, test ciążowy
5. Mocz, surowica i osocze do biorepozytorium
6. Kwestionariusz pacjenta TSQM

Wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji pacjenta i farmakokinetyki (PK) dwóch nowych terapii, rozyglitazonu i adalimumabu, które będą stosowane w badaniu fazy II, zostały uzyskane dzięki pomyślnemu przeprowadzeniu badania fazy I.

Do badania I fazy włączono łącznie 21 pacjentów. 11 przydzielono do otrzymywania rozyglitazonu, a 10 do otrzymywania adalimumabu. Pacjenci zostali równo podzieleni według płci i stadium dojrzewania. Wszyscy pacjenci mieli GFR >50 ml/min/1,73 m2.

Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane, które wymagałyby wycofania badanego leku.

Rozyglitazon przerwano u jednego dziecka z powodu wątpliwej alergii. Pacjenci dobrze tolerowali eksperymentalne leki na podstawie wyników Kwestionariusza Satysfakcji z Leczenia dla Leków (TSQM), który został podany w 16 tygodniu.

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że należy zwiększyć dawkę rozyglitazonu, aby uwzględnić zwiększony klirens i zmniejszone pole pod krzywą u pacjentów z opornym FSGS i białkomoczem w zakresie nerczycowym. W przypadku adalumabu klirens był również zwiększony, zwłaszcza po otrzymaniu wielu dawek. Jednak te wyniki analiz farmakokinetycznych adalimumabu wskazują, że nie było konieczności dostosowania dawki.

Dane farmakokinetyczne dla każdego leku zostały przedstawione w formie streszczenia na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego, a manuskrypt podsumowujący pełne wyniki badań u pacjentów leczonych rozyglitazonem został złożony do publikacji.

Ta faza II ponownie będzie polegać na znacznych inwestycjach czasu i zasobów ze strony badaczy oraz NIH/NIDDK uzyskanych dzięki FSGS-CT (UO1-DK-63455) i fazie I części badania FONT (DK70341 ). Zasoby Schneider Children's Hospital (SCH) i University of North Carolina-Chapel Hill (UNC), w tym GCRC, które zostały wykorzystane w fazie R21 ich badania, będą dostępne dla części R33 projektu FONT.