联合方案治疗晚期食管鳞癌的疗效比较研究 (XP versus XT)

1. 介绍和研究原理

   1.1 食管鳞状细胞癌 食管癌是韩国第七大最常见的癌症，全世界每年有近 400,000 名新患者被确诊。 世界各地的主要组织学类型存在很大差异，但世界范围内的大多数食管癌是起源于食管上三分之一和中三分之一的鳞状细胞癌。 食管癌是一种毒性很强的疾病，五年生存率为 10-15%。 转移性食管癌是一种无法治愈的疾病，中位生存期为6至8个月。

   1.2 5-FU 加顺铂 (FP) 联合化疗 细胞毒性化疗已被用于控制肿瘤生长、改善生活质量和延长生存期，尽管在食管转移癌患者中化疗相对于单独最佳支持治疗的生存优势尚未得到证实在随机试验中得到证实。 虽然转移性食管癌尚无标准的化疗方案，但已采用多种化疗方案来减轻癌症引起的症状，延长生存期，提高生活质量。 已经进行了各种 II 期试验来评估这种化学疗法的效果。 已经研究了顺铂、5-FU 和丝裂霉素的常规单药化疗的活性，其诱导的反应率为 15-30%。 在大多数这些研究中，化疗方案包括顺铂与另一种药物（如 5-FU 或依托泊苷）联合治疗鳞状细胞癌和腺癌。 晚期食管癌患者最常用的化疗方案是 5-FU 和顺铂的组合，反应率在 15% 到 45% 之间，但对生存的影响仍未确定。

   1.2 卡培他滨治疗食管癌 卡培他滨是一种新型口服氟嘧啶氨基甲酸酯，很容易被胃肠道吸收并被肝脏代谢，在那里它最初转化为 5-脱氧-5-氟胞苷 (5-DFCR)，随后，至 5-脱氧-5-氟尿苷 (5-DFUR)。 旨在模拟连续静脉注射 (CIV) 5-FU，口服卡培他滨主要集中在肿瘤组织中。 卡培他滨目前被批准作为单药用于 III 期结肠癌的辅助治疗，作为转移性结直肠癌的一线治疗，以及作为转移性乳腺癌的单药和与多西他赛联合使用。 是否可以适当替代口服氟嘧啶类药物，从而减轻患者的治疗负担并减少输液导管的需要，尚未得到充分研究。在晚期食管胃癌患者中，卡培他滨组合通常显示出良好的抗肿瘤活性，并突出了卡培他滨的潜力作为输注 5-FU 的替代品。 卡培他滨联合顺铂和多西紫杉醇已在晚期食管癌患者的 II 期试验中进行了研究，观察到的缓解率分别为 47.1% 和 46%。 在最近一项比较卡培他滨/顺铂 (XP) 与 FP 治疗晚期胃癌疗效的 III 期试验中，XP 在无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和缓解率方面并不劣于 FP （RR）。 根据我们的经验，卡培他滨和顺铂联合治疗食管癌显示出令人鼓舞的反应率 (59%)，且毒性可耐受且方便。

   1.3 紫杉醇治疗食管癌 紫杉醇联合顺铂治疗晚期食管癌疗效显着。 最近一项对 51 名患者进行双周紫杉醇和顺铂给药的 II 期研究结果显示，4% 的患者完全缓解，39% 的患者部分缓解，43% 的患者疾病稳定，14% 的患者疾病进展，一年期存活率为 43%。 几项 II 期试验评估了紫杉烷类药物（紫杉醇和多西紫杉醇）与顺铂和其他药物的组合，反应率为 40-56%。

   1.4 卡培他滨联合紫杉醇治疗食管癌 卡培他滨联合多西他赛疗效优于单药多西他赛；在接受蒽环类药物治疗后出现疾病进展的转移性乳腺癌患者中，与单药多西紫杉醇（14.5 对 11.5 个月）相比，该组合显着延长了生存期。 卡培他滨 1,250 mg/m2 bid 和多西他赛 75 mg/m2 最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是脱发、手足皮肤反应 (HFS)、恶心和疲劳。 中性粒细胞减少 (15%) 和 HFS (11%) 是发生在超过 10% 患者中的仅有的 3 级或 4 级 TRAE。 在该试验中，大多数患者可耐受的卡培他滨给药剂量为 950 mg/m2 bid 14 天。 洛伦岑等人。在第 1 天到第 14 天每天两次使用卡培他滨 1000 mg/m2 的剂量治疗 24 名患者，并在 3 周周期的第 1 天使用多西他赛 75 mg/m2。 RR 为 46%，中位生存期为 15.8 个月。 然而，毒性特征很高，有两例 2 治疗相关死亡、3 级或 4 级中性粒细胞减少症的高发生率 (42%) 和 3 级 HFS 的高发生率 (29%)。

   根据紫杉醇在模型系统中上调胸苷磷酸化酶 (dThPase) 的持续时间，每周一次使用紫杉醇与卡培他滨结合在理论上具有优势。 卡培他滨代谢为活性剂 FU，为了解在该 II 期研究中将卡培他滨与紫杉烷类药物联用的基本原理提供了见解。 将紫杉醇与卡培他滨联合使用的基本原理是基于 dTHPase 的上调，这已在携带卡培他滨耐药人结肠癌异种移植物的无胸腺小鼠模型中得到证实。 用紫杉醇治疗导致肿瘤内 dThPase 增加 7.9 倍。 dThPase 活性增加发生在紫杉醇治疗后 4 天，并持续 10 天。 这些数据导致了该临床试验的当前概念，即在 MBC 患者暴露于卡培他滨 14 天期间的第 1 天和第 8 天使用紫杉醇。 此外，这些药物具有不重叠的毒性，因此可以在合理的耐受性下联合使用。 预计通过允许每周紫杉醇治疗休息一周，可以减少感觉神经病的频率。

   考虑到多西他赛/卡培他滨组合的高效性，但在 1,250 mg/m2 bid 卡培他滨方案中观察到的显着毒性，以及在 Uhlmann 等人的 I 期研究中每周一次紫杉醇/卡培他滨观察到的有前途的疗效和安全性[27]，我们选择每周紫杉醇与卡培他滨联合治疗。 实际上，我们的研究方案是卡培他滨加紫杉醇 (XT) 联合化疗。

   1.5 XP vs XT 治疗食管癌 基于理论基础和我们的经验，我们将对转移性食管癌进行随机 II 期试验，以评估 XP 与 XT 的疗效和可行性。

2. 学习目标

2.1 主要目标：评估转移性食管癌每个治疗组（XP 与 XT）的缓解率。

2.2 次要目标：

1. 毒性
2. 无进展生存期
3. 生活质量
4. 总生存期
5. 影响反应和生存的预测性标志物研究

3. 研究设计 3.1 随机化

1. 随机化时间：随机化将在纳入患者后进行
2. 分层因素：表现状态（ECOG 0、1 vs 2）和体重减轻 10% 或更多

3.2 研究设计概述本研究是一项前瞻性、随机、II 期研究，比较了 XP 化疗与 XT 化疗对转移性鳞状细胞癌患者的反应率。

化疗方案 (XP)：

D1- D14 卡培他滨 1000 mg/m2 bid p.o. D1 顺铂 75 mg/m2 + NS 150mL MIV 给药前和给药后 1 小时 D0 N/S 1500 mL IV 过夜水化 D1 DNK2 1000 mL IV 超过 2 小时，水化前后（如果 Mg < WNL，混合 MgSO4 1 安培）5 -HT3 拮抗剂 1 amp + 地塞米松 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% 甘露醇 70 mL IV 全滴，顺铂前 30 分钟 D2-D5 5-HT3 拮抗剂 1T QD D2-D3 地塞米松 8 mg PO bid D4-D5 地塞米松 4 mg PO 每 3 周出价一次

化疗方案 (XT)：

D1- D14 卡培他滨 1000 mg/m2 bid p.o. D1、D8 紫杉醇 80 mg/m2 + D5W 500mL MIV 超过 3 小时 用药前后 D1、D8 Solucortef 100 mg 静脉推注 紫杉醇 Avil 1A 前 30 分钟 D5W 50mL MIV 紫杉醇雷尼替丁 50mg IV + D5W 50mL MIV 紫杉醇 HT3 拮抗剂 1A 前 30 分钟+ D5W 50 mL MIV，紫杉醇前 30 分钟，随后每 3 周休息 1 周

3.3 研究持续时间和日期 本研究预计持续 36 个月，受试者招募拟于 2008 年 10 月开始。 实际的整体学习持续时间或受试者招募期可能会有所不同。

3.4 患者数量/治疗组分配 总共将招募 94 名患者。 患者将通过置换方法随机分配到治疗组。 化疗应在随机分组后 14 天内开始。