Estudio de comparación de eficacia de regímenes combinados para tratar el carcinoma de células escamosas de esófago avanzado (XP versus XT)

1. Introducción y justificación del estudio

   1.1 Carcinoma de células escamosas de esófago El cáncer de esófago es el séptimo cáncer más común en Corea, con casi 400.000 nuevos pacientes diagnosticados anualmente en todo el mundo. Existen grandes variaciones en el tipo histológico predominante en todo el mundo, pero la mayoría de los cánceres de esófago en todo el mundo son carcinomas de células escamosas que surgen de los tercios superior y medio del esófago. El cáncer de esófago es una enfermedad muy virulenta con una tasa de supervivencia a cinco años del 10-15 %. El carcinoma esofágico metastásico es una enfermedad incurable con una mediana de supervivencia de 6 a 8 meses.

   1.2 Quimioterapia combinada con 5-FU más cisplatino (FP) La quimioterapia citotóxica se ha utilizado para controlar el crecimiento tumoral, mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia, aunque no se ha demostrado una ventaja de supervivencia de la quimioterapia sobre la mejor atención de apoyo sola en pacientes con cáncer de esófago metastásico. probado en ensayos aleatorizados. Aunque no existe un régimen de quimioterapia estándar para el cáncer de esófago metastásico, se han utilizado varios tipos de regímenes de quimioterapia para aliviar los síntomas causados ​​por el cáncer y prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Se han realizado varios ensayos de fase II para evaluar el efecto de dicha quimioterapia. Se ha estudiado la actividad de la quimioterapia convencional de agente único para el cisplatino, el 5-FU y la mitomicina, que indujo tasas de respuesta del 15 al 30 %. En la mayoría de estos estudios, el régimen de quimioterapia consistió en una combinación de cisplatino con otro agente, como 5-FU o etopósido, tanto para el carcinoma de células escamosas como para el adenocarcinoma. El régimen de quimioterapia más utilizado para pacientes con cáncer de esófago avanzado es una combinación de 5-FU y cisplatino, con tasas de respuesta que oscilan entre el 15 % y el 45 %; sin embargo, el efecto sobre la supervivencia sigue sin determinarse.

   1.2 Capecitabina para el cáncer de esófago La capecitabina es un nuevo carbamato de fluoropirimidina administrado por vía oral que se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se metaboliza en el hígado, donde se convierte inicialmente en 5-desoxi-5-fluorocitidina (5-DFCR) y posteriormente, a 5-desoxi-5-fluorouridina (5-DFUR). Diseñado para imitar el 5-FU intravenoso continuo (CIV), la capecitabina oral se concentra predominantemente en el tejido tumoral. La capecitabina actualmente está aprobada como agente único para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III, como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico y para el cáncer de mama metastásico como agente único para los pacientes y en combinación con docetaxel. No se ha investigado a fondo si las fluoropirimidinas orales pueden ser sustituidas adecuadamente, haciendo que la terapia sea menos onerosa para el paciente y reduciendo la necesidad de catéteres de infusión. como reemplazo del 5-FU en infusión. La capecitabina se ha investigado en combinación con cisplatino y docetaxel en ensayos de fase II en pacientes con cáncer de esófago avanzado con tasas de respuesta observadas del 47,1 % y el 46 %, respectivamente. En un ensayo de fase III reciente que comparó la eficacia de capecitabina/cisplatino (XP) versus FP en el cáncer gástrico avanzado, XP no fue inferior a FP, en términos de supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia general (OS) y tasa de respuesta (RR) . En nuestra experiencia, la combinación de capecitabina y cisplatino para el cáncer de esófago mostró una tasa de respuesta alentadora (59 %) con toxicidades tolerables y conveniencia.

   1.3 Paclitaxel para el cáncer de esófago Paclitaxel en combinación con cisplatino ha mostrado resultados favorables para el carcinoma de esófago avanzado. Un estudio reciente de fase II de la administración quincenal de paclitaxel y cisplatino en 51 pacientes dio como resultado una respuesta completa en el 4 %, una respuesta parcial en el 39 %, enfermedad estable en el 43 % y enfermedad progresiva en el 14 % de los pacientes, y una respuesta de un año. supervivencia del 43%. Varios ensayos de fase II han evaluado combinaciones de taxanos (paclitaxel y docetaxel) y cisplatino y otros agentes, con tasas de respuesta del 40-56 %.

   1.4 Combinación de capecitabina más paclitaxel para el cáncer de esófago La capecitabina en combinación con docetaxel tiene mayor eficacia que el docetaxel como agente único; la combinación aumentó significativamente la supervivencia en comparación con docetaxel como agente único (14,5 frente a 11,5 meses) en pacientes con cáncer de mama metastásico que experimentaron una progresión de la enfermedad después del tratamiento con antraciclinas. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) más comunes con capecitabina 1250 mg/m2 dos veces al día y docetaxel 75 mg/m2 fueron alopecia, reacción cutánea mano-pie (HFS), náuseas y fatiga. La neutropenia (15 %) y el HFS (11 %) fueron los únicos TRAE de grado 3 o 4 que ocurrieron en más del 10 % de los pacientes. En este ensayo, la dosis administrada tolerable de capecitabina para la mayoría de los pacientes fue de 950 mg/m2 dos veces al día durante 14 días. Lorenzen et al. trató a 24 pacientes con capecitabina a una dosis de 1000 mg/m2 dos veces al día los días 1 a 14 y docetaxel 75 mg/m2 el día 1 de ciclos de 3 semanas. El RR fue del 46% y la mediana de supervivencia fue de 15,8 meses. Sin embargo, el perfil de toxicidad fue alto con dos 2 muertes relacionadas con el tratamiento, una alta incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 (42 %) y una alta incidencia de SHF de grado 3 (29 %).

   Hay una ventaja teórica en el uso de paclitaxel en un programa semanal junto con capecitabina en función de la duración de la regulación al alza de la timidina fosforilasa (dThPasa) por paclitaxel en los sistemas modelo. El metabolismo de capecitabina al agente activo, FU, proporciona información sobre la justificación para combinar capecitabina con taxanos en este estudio de fase II. La justificación para combinar paclitaxel con capecitabina se basa en la regulación al alza de la dTHPasa, que se ha demostrado en un modelo de ratones atímicos portadores de xenoinjertos de cáncer de colon humano resistentes a la capecitabina. El tratamiento con paclitaxel condujo a un aumento de 7,9 veces en la dThPasa intratumoral. Se produjo un aumento en la actividad de la dThPasa 4 días después del tratamiento con paclitaxel y persistió durante 10 días. Estos datos llevaron al concepto actual de este ensayo clínico, usando paclitaxel los días 1 y 8 durante una exposición de 14 días a capecitabina en pacientes con CMM. Además, estos agentes tienen toxicidades que no se superponen y, por lo tanto, se pueden combinar con una tolerabilidad razonable. Se anticipó que al permitir una semana de descanso de la terapia semanal con paclitaxel, se podría reducir la frecuencia de la neuropatía sensorial.

   Dado el alto grado de eficacia de la combinación de docetaxel/capecitabina, pero la toxicidad significativa observada con el programa de capecitabina de 1250 mg/m2 dos veces al día, así como la prometedora eficacia y seguridad observadas con paclitaxel/capecitabina semanal en el estudio de fase I de Uhlmann et al. [27], elegimos paclitaxel semanal para el régimen de combinación con capecitabina. En la práctica, nuestro régimen de estudio es la quimioterapia combinada de capecitabina más paclitaxel (XT).

   1.5 XP vs XT para el cáncer de esófago Basándonos en la justificación y nuestra experiencia, vamos a realizar un ensayo aleatorizado de fase II para el cáncer de esófago metastásico para evaluar la eficacia y viabilidad comparando XP con XT.

2. Objetivos del estudio

2.1 Objetivo principal: evaluar la tasa de respuesta para cada grupo de tratamiento (XP frente a XT) para el cáncer de esófago metastásico.

2.2 Objetivos secundarios:

1. toxicidad
2. supervivencia libre de progresión
3. calidad de vida
4. sobrevivencia promedio
5. estudio de marcador predictivo que influye en la respuesta y la supervivencia

3. Diseño del estudio 3.1 Aleatorización

1. Momento de la aleatorización: la aleatorización se realizará después de la inclusión del paciente
2. Factor de estratificación: estado funcional (ECOG 0, 1 vs 2) y pérdida de peso del 10 % o más

3.2 Descripción general del diseño del estudio Este estudio es un estudio prospectivo, aleatorizado, de fase II que compara la tasa de respuesta entre pacientes con quimioterapia XP versus quimioterapia XT para pacientes con carcinoma de células escamosas metastásico.

Régimen de quimioterapia (XP):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatino 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV durante 1 hora antes y después de la medicación D0 N/S 1500 ml IV hidratación durante la noche D1 DNK2 1000 ml IV durante 2 horas, antes y después de la hidratación (si Mg < WNL, mezcle MgSO4 1 amperio) 5 -Antagónico HT3 1 amp + dexametasona 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% Manitol 70 mL IV goteo completo, 30 minutos antes del cisplatino D2-D5 Antagonista 5-HT3 1T QD D2-D3 Dexametasona 8 mg PO bid D4-D5 Dexametasona 4 mg Oferta de orden de compra cada 3 semanas

Régimen de quimioterapia (XT):

D1- D14 Capecitabina 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV durante 3 horas antes y después de la medicación D1, D8 Solucortef 100 mg IV en bolo antes de Paclitaxel Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 minutos antes de Taxol Ranitidina 50 mg IV + D5W 50 ml MIV 30 minutos antes de Paclitaxel HT3 antagonista 1A + D5W 50 ml MIV 30 minutos antes de Paclitaxel Seguido de 1 semana de descanso cada 3 semanas

3.3 Duración y fechas del estudio Se espera que la duración de este estudio sea de 36 meses, y se propone que el reclutamiento de sujetos comience en octubre de 2008. La duración total real del estudio o el período de reclutamiento de sujetos puede variar.

3.4 Número de pacientes/asignación a los grupos de tratamiento Se reclutarán 94 pacientes en total. Los pacientes serán aleatorizados a un brazo de tratamiento mediante un método permutado. La quimioterapia debe iniciarse dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.