進行食道扁平上皮がんを治療するための併用レジメンの有効性比較研究 (XP versus XT)

1. 導入と研究の根拠

   1.1 食道扁平上皮癌 食道癌は、韓国で 7 番目に多い癌であり、世界中で毎年約 400,000 人の新しい患者が診断されています。 世界中で優勢な組織型には大きな違いがありますが、世界の食道がんの大部分は、食道の上部および中部 3 分の 1 から発生する扁平上皮がんです。 食道がんは、5 年生存率が 10 ～ 15% の非常に病原性の高い疾患です。 転移性食道がんは、生存期間の中央値が 6 ～ 8 か月の不治の病です。

   1.2 5-FU とシスプラチン (FP) の併用化学療法 細胞傷害性化学療法は、腫瘍の成長を制御し、生活の質を改善し、生存期間を延長するために使用されてきましたが、食道の転移性がん患者において、最良の支持療法単独よりも化学療法が生存に有利であることは証明されていません。ランダム化試験で証明されています。 転移性食道がんに対する標準的な化学療法レジメンはありませんが、さまざまな種類の化学療法レジメンが、がんによって引き起こされる症状を緩和し、生存を延長し、生活の質を改善するために使用されてきました。 このような化学療法の効果を評価するために、さまざまな第 II 相試験が実施されています。 従来の単剤化学療法の活性は、シスプラチン、5-FU、およびマイトマイシンについて研究されており、15 ～ 30% の応答率が誘導されました。 これらの研究のほとんどで、化学療法レジメンは、扁平上皮癌と腺癌の両方に対して、シスプラチンと 5-FU やエトポシドなどの別の薬剤との組み合わせで構成されていました。 進行食道癌患者に最も一般的に使用される化学療法レジメンは、5-FU とシスプラチンの併用で、奏効率は 15% から 45% の範囲ですが、生存率への影響は不明のままでした。

   1.2 食道癌に対するカペシタビン カペシタビンは新規の経口投与されるフルオロピリミジンカルバメートであり、消化管から容易に吸収され、肝臓で代謝され、最初に 5-デオキシ-5-フルオロシチジン (5-DFCR) に変換され、その後、 5-デオキシ-5-フルオロウリジン（5-DFUR）へ。 持続静脈内投与 (CIV) 5-FU を模倣するように設計された経口カペシタビンは、主に腫瘍組織に集中します。 カペシタビンは現在、ステージ III の結腸がんの補助療法の単剤として、転移性結腸直腸がんの第一選択治療として、転移性乳がんの単剤として、およびドセタキセルとの併用で承認されています。 経口フルオロピリミジンが適切に代替され、それによって患者の負担が軽減され、輸液カテーテルの必要性が減少するかどうかは、完全には調査されていません.注入 5-FU の代替として。 カペシタビンは、シスプラチンおよびドセタキセルとの併用で進行食道癌患者を対象とした第 II 相試験で調査されており、奏効率はそれぞれ 47.1% および 46% でした。 進行胃癌におけるカペシタビン/シスプラチン (XP) と FP の有効性を比較した最近の第 III 相試験では、XP は無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS)、および奏効率の点で FP に劣っていませんでした。 (RR) . 私たちの経験では、食道癌に対するカペシタビンとシスプラチンの組み合わせは、許容できる毒性と利便性を備えた有望な反応率 (59%) を示しました。

   1.3 食道癌に対するパクリタキセル シスプラチンと組み合わせたパクリタキセルは、進行した食道癌に対して好ましい結果を示しています。 パクリタキセルとシスプラチンを隔週で 51 人の患者に投与した最近の第 II 相試験では、患者の 4% で完全奏効、39% で部分奏効、43% で安定した疾患、14% で進行性疾患、および 1 年生存率43%。 いくつかの第 II 相試験では、タキサン系薬剤 (パクリタキセルおよびドセタキセル) とシスプラチンおよびその他の薬剤の組み合わせが評価され、奏効率は 40 ～ 56% です。

   1.4 食道癌に対するカペシタビンとパクリタキセルの併用 カペシタビンとドセタキセルの併用は、単剤のドセタキセルよりも有効性が高い。アントラサイクリン療法後に疾患進行を経験した転移性乳がん患者において、併用療法はドセタキセル単剤療法と比較して有意に生存を延長しました (14.5 対 11.5 ヶ月)。 カペシタビン 1,250 mg/m2 を 1 日 2 回、ドセタキセル 75 mg/m2 を投与した場合の最も一般的な治療関連の有害事象 (TRAE) は、脱毛症、手足皮膚反応 (HFS)、吐き気、および疲労でした。 好中球減少症 (15%) と HFS (11%) は、患者の 10% 以上に発生した唯一のグレード 3 または 4 の TRAE でした。 この試験では、ほとんどの患者に対するカペシタビンの耐容投与量は、14 日間 950 mg/m2 入札でした。 ローレンゼン等。 3 週間サイクルの 1 日目から 14 日目までは 1 日 2 回、1000 mg/m2 のカペシタビンを 24 人の患者に投与し、1 日目はドセタキセル 75 mg/m2 を投与しました。 RR は 46% で、生存期間の中央値は 15.8 か月でした。 しかし、毒性プロファイルは高く、2 例の治療関連死亡、グレード 3 または 4 の好中球減少症の発生率が高く (42%)、グレード 3 の HFS の発生率が高かった (29%)。

   モデル系におけるパクリタキセルによるチミジンホスホリラーゼ（dThPase）のアップレギュレーションの持続時間に基づいて、カペシタビンと組み合わせて毎週のスケジュールでパクリタキセルを使用することには理論上の利点があります。 カペシタビンの活性剤である FU への代謝は、この第 II 相試験でカペシタビンとタキサンを組み合わせる理論的根拠への洞察を提供します。 パクリタキセルとカペシタビンを組み合わせる理論的根拠は、カペシタビン耐性のヒト結腸癌異種移植片を有する無胸腺マウスのモデルで実証されている dTHPase のアップレギュレーションに基づいています。 パクリタキセルによる治療は、腫瘍内dThPaseの7.9倍の増加をもたらしました。 dThPase 活性の増加は、パクリタキセルによる治療の 4 日後に発生し、10 日間持続しました。 これらのデータは、MBC 患者のカペシタビンへの 14 日間の暴露中に 1 日目と 8 日目にパクリタキセルを使用する、この臨床試験の現在のコンセプトにつながりました。 さらに、これらの薬剤は毒性が重複していないため、妥当な忍容性と組み合わせることができます。 毎週のパクリタキセル療法を 1 週間休むことで、感覚神経障害の頻度を減らすことができると予想されました。

   ドセタキセル/カペシタビンの組み合わせの高度な有効性を考えると、1,250 mg/m2 の 1 日 2 回のカペシタビン スケジュールで観察された重大な毒性、および Uhlmann らによる第 I 相試験で毎週のパクリタキセル/カペシタビンで観察された有望な有効性と安全性を考慮すると、 [27]、カペシタビンとの併用レジメンには毎週のパクリタキセルを選択します。 実際には、私たちの研究レジメンは、カペシタビンとパクリタキセル（XT）の併用化学療法です。

   1.5 食道癌に対する XP と XT 理論的根拠と我々の経験に基づいて、転移性食道癌に対する無作為化第 II 相試験を実施し、XP と XT を比較して有効性と実現可能性を評価します。

2. 研究目的

2.1 主な目的: 転移性食道癌の各治療群 (XP 対 XT) の奏効率を評価すること。

2.2 副次的な目的:

1. 毒性
2. 無増悪生存
3. 生活の質
4. 全生存
5. 反応と生存に影響を与える予測マーカー研究

3. 研究デザイン 3.1 無作為化

1. 無作為化のタイミング: 無作為化は、患者の組み入れ後に実行されます
2. 層別化要因: パフォーマンス ステータス (ECOG 0、1 vs 2) & 10% 以上の減量

3.2 研究デザインの概要 この研究は、転移性扁平上皮癌患者に対する XP 化学療法と XT 化学療法の患者間の奏効率を比較する前向きランダム化第 II 相研究です。

化学療法レジメン (XP):

D1- D14 カペシタビン 1000 mg/m2 1 日 2 回 p.o. D1 シスプラチン 75 mg/m2 + NS 150 mL MIV を 1 時間かけて投与 投薬の前後-HT3 アンタゴニスト 1 アンペア + デキサメタゾン 20 mg + D5W 100 mL MIV 20% マンニトール 70 mL IV フルドリップ、シスプラチンの 30 分前 D2-D5 5-HT3 アンタゴニスト 1T QD D2-D3 デキサメタゾン 8 mg PO 入札 D4-D5 デキサメタゾン 4 mg 3 週間ごとの PO 入札

化学療法レジメン (XT):

D1- D14 カペシタビン 1000 mg/m2 1 日 2 回 p.o. D1、D8 パクリタキセル 80 mg/m2 + D5W 500 mL MIV 3 時間以上 投薬前および投薬後 D1、D8 ソルコルテフ 100 mg IV プッシュ、パクリタキセル アビル 1A + D5W 50 mL MIV タキソール ラニチジン 50 mg IV + D5W 50 mL MIV 30 分前 パクリタキセル HT3 アンタゴニスト 1A + パクリタキセルの 30 分前に D5W 50 mL MIV、その後 3 週間ごとに 1 週​​間休薬

3.3 研究の期間と日付 この研究の期間は 36 か月と予想され、被験者の募集は 2008 年 10 月に開始することが提案されています。 実際の全体的な研究期間または被験者募集期間は異なる場合があります。

3.4 患者数/治療群への割り当て 合計 94 人の患者を募集します。 患者は順列法により無作為に治療群に割り付けられます。 化学療法は、無作為化後 14 日以内に開始する必要があります。