Сравнительное исследование эффективности комбинированных схем лечения распространенной плоскоклеточной карциномы пищевода (XP versus XT)

1. Введение и обоснование исследования

   1.1 Плоскоклеточный рак пищевода Рак пищевода занимает седьмое место среди наиболее распространенных видов рака в Корее: ежегодно во всем мире диагностируется почти 400 000 новых пациентов. Существуют большие вариации преобладающего гистологического типа во всем мире, но большинство случаев рака пищевода во всем мире представляют собой плоскоклеточный рак, возникающий в верхней и средней трети пищевода. Рак пищевода является высоковирулентным заболеванием с пятилетней выживаемостью 10-15%. Метастатическая карцинома пищевода является неизлечимым заболеванием со средней продолжительностью выживания от 6 до 8 месяцев.

   1.2 Комбинированная химиотерапия 5-ФУ плюс цисплатин (ФП) Цитотоксическая химиотерапия использовалась для контроля роста опухоли, улучшения качества жизни и продления выживаемости, хотя преимущества химиотерапии в выживаемости по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией только у пациентов с метастатическим раком пищевода не были выявлены. доказано в рандомизированных исследованиях. Хотя стандартного режима химиотерапии для метастатического рака пищевода не существует, различные виды режимов химиотерапии использовались для облегчения симптомов, вызванных раком, увеличения выживаемости и улучшения качества жизни. Были проведены различные испытания фазы II для оценки эффекта такой химиотерапии. Активность обычной химиотерапии монопрепаратом изучалась для цисплатина, 5-ФУ и митомицина, которые индуцировали частоту ответа 15-30%. В большинстве этих исследований схема химиотерапии состояла из комбинации цисплатина с другим агентом, таким как 5-ФУ или этопозид, как для плоскоклеточной карциномы, так и для аденокарциномы. Наиболее часто используемый режим химиотерапии для пациентов с распространенным раком пищевода представляет собой комбинацию 5-ФУ и цисплатина с частотой ответа от 15% до 45%, однако влияние на выживаемость остается неопределенным.

   1.2 Капецитабин при раке пищевода Капецитабин представляет собой новый перорально вводимый фторпиримидин карбамат, который легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется в печени, где сначала превращается в 5-дезокси-5-фторцитидин (5-DFCR), а затем в до 5-дезокси-5-фторуридина (5-ДФУР). Разработанный для имитации непрерывного внутривенного введения (CIV) 5-ФУ пероральный капецитабин преимущественно концентрируется в опухолевой ткани. В настоящее время капецитабин одобрен в качестве монотерапии для адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии, в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с доцетакселом. Возможность адекватной замены пероральных фторпиримидинов, что делает терапию менее обременительной для пациента и снижает потребность в инфузионных катетерах, полностью не исследована. У пациентов с распространенным раком пищевода и желудка комбинации капецитабина в целом показали хорошую противоопухолевую активность и подчеркивают потенциал капецитабина. в качестве замены инфузионного 5-ФУ. Капецитабин изучался в комбинации с цисплатином и доцетакселом в исследованиях II фазы у пациентов с распространенным раком пищевода с наблюдаемой частотой ответа 47,1% и 46% соответственно. В недавнем исследовании фазы III, сравнивающем эффективность капецитабина/цисплатина (XP) и FP при распространенном раке желудка, XP не уступал FP с точки зрения выживаемости без прогрессирования (PFS), общей выживаемости (OS) и частоты ответа. (РР) . По нашему опыту, комбинация капецитабина и цисплатина при раке пищевода показала обнадеживающую частоту ответа (59%) с переносимой токсичностью и удобством.

   1.3 Паклитаксел при раке пищевода Применение паклитаксела в комбинации с цисплатином показало хорошие результаты при распространенном раке пищевода. Недавнее исследование фазы II двухнедельного введения паклитаксела и цисплатина у 51 пациента привело к полному ответу у 4%, частичному ответу у 39%, стабильному заболеванию у 43% и прогрессирующему заболеванию у 14% пациентов. выживаемость 43%. В нескольких исследованиях фазы II оценивали комбинации таксанов (паклитаксел и доцетаксел) и цисплатина и других препаратов с частотой ответа 40-56%.

   1.4 Комбинация капецитабин + паклитаксел при раке пищевода Капецитабин в комбинации с доцетакселом обладает большей эффективностью, чем монотерапия доцетакселом; комбинация значительно увеличивала выживаемость по сравнению с монотерапией доцетакселом (14,5 против 11,5 месяцев) у пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии антрациклинами. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением (TRAE), при применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 раза в день и доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 были алопеция, кожная реакция ладоней и стоп (HFS), тошнота и утомляемость. Нейтропения (15 %) и HFS (11 %) были единственными TRAE 3 или 4 степени, которые наблюдались более чем у 10 % пациентов. В этом исследовании переносимая доза капецитабина для большинства пациентов составляла 950 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней. Лоренцен и др. пролечили 24 пациента капецитабином в дозе 1000 мг/м2 два раза в день с 1 по 14 дни и доцетакселом 75 мг/м2 в 1-й день 3-недельных циклов. ОР составил 46%, а медиана выживаемости — 15,8 мес. Тем не менее, профиль токсичности был высоким: две смерти, связанные с лечением, высокая частота нейтропении 3 или 4 степени (42%) и высокая частота СЛС 3 степени (29%).

   Существует теоретическое преимущество еженедельного применения паклитаксела в сочетании с капецитабином, исходя из продолжительности активации тимидинфосфорилазы (dThPase) паклитакселом в модельных системах. Метаболизм капецитабина в активный агент, ФУ, дает представление об обосновании комбинации капецитабина с таксанами в этом исследовании фазы II. Обоснование комбинирования паклитаксела с капецитабином основано на положительной регуляции dTHPase, которая была продемонстрирована на модели бестимусных мышей, несущих ксенотрансплантаты рака толстой кишки человека, устойчивого к капецитабину. Лечение паклитакселом привело к 7,9-кратному увеличению внутриопухолевой dThPase. Повышение активности dThPase происходило через 4 дня после лечения паклитакселом и сохранялось в течение 10 дней. Эти данные легли в основу современной концепции этого клинического исследования, предусматривающего использование паклитаксела в дни 1 и 8 в течение 14-дневного курса лечения капецитабином у пациентов с МРМЖ. Более того, эти агенты обладают неперекрывающейся токсичностью и поэтому могут сочетаться с разумной переносимостью. Предполагалось, что недельный перерыв в еженедельной терапии паклитакселом может снизить частоту сенсорной невропатии.

   Учитывая высокую степень эффективности комбинации доцетаксел/капецитабин, но значительную токсичность, наблюдаемую при схеме приема капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 раза в день, а также многообещающую эффективность и безопасность, наблюдаемую при еженедельном применении паклитаксела/капецитабина в исследовании I фазы Uhlmann et al. [27], мы выбрали паклитаксел еженедельно для комбинированного режима с капецитабином. На практике схема нашего исследования представляет собой комбинированную химиотерапию капецитабином и паклитакселом (XT).

   1.5 XP против XT при раке пищевода Основываясь на обосновании и нашем опыте, мы собираемся провести рандомизированное исследование фазы II для метастатического рака пищевода, чтобы оценить эффективность и осуществимость сравнения XP с XT.

2. Цели исследования

2.1 Основная цель: оценить частоту ответа для каждой группы лечения (XP против XT) при метастатическом раке пищевода.

2.2 Второстепенные цели:

1. токсичность
2. выживаемость без прогрессирования
3. качество жизни
4. Общая выживаемость
5. прогностическое маркерное исследование, влияющее на ответ и выживаемость

3. Дизайн исследования 3.1 Рандомизация

1. Время рандомизации: Рандомизация будет проводиться после включения пациента.
2. Фактор стратификации: состояние работоспособности (ECOG 0, 1 vs 2) и потеря веса на 10% и более.

3.2 Обзор дизайна исследования Это исследование представляет собой проспективное рандомизированное исследование II фазы, в котором сравнивается частота ответа у пациентов с химиотерапией XP и химиотерапией XT у пациентов с метастатической плоскоклеточной карциномой.

Схема химиотерапии (ХР):

D1- D14 Капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в день перорально D1 Цисплатин 75 мг/м2 + NS 150 мл MIV в течение 1 часа до и после лечения D0 N/S 1500 мл в/в ночная гидратация D1 DNK2 1000 мл в/в в течение 2 часов, до и после гидратации (если Mg < WNL, смешайте MgSO4 1 амп.) 5 Антагонист -HT3 1 амп. + дексаметазон 20 мг + D5W 100 мл MIV 20% Маннитол 70 мл внутривенно капельно, за 30 мин до введения цисплатина Ставка на ЗП каждые 3 недели

Схема химиотерапии (ХТ):

D1- D14 Капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в день перорально D1, D8 Паклитаксел 80 мг/м2 + D5W 500 мл MIV в течение 3 часов до и после лечения D1, D8 Солукортеф 100 мг в/в, толчок до паклитаксела Avil 1A + D5W 50 мл MIV за 30 минут до таксола Ранитидин 50 мг внутривенно + D5W 50 мл MIV за 30 минут до паклитаксела Антагонист HT3 1A + D5W 50 мл MIV за 30 минут до паклитаксела, затем 1 неделя перерыва каждые 3 недели

3.3 Продолжительность и даты исследования Предполагается, что продолжительность этого исследования составит 36 месяцев, а набор участников предлагается начать в октябре 2008 года. Фактическая общая продолжительность исследования или период набора субъектов могут варьироваться.

3.4 Количество пациентов/распределение по лечебным группам Всего будет набрано 94 пациента. Пациенты будут рандомизированы в группу лечения методом пермутации. Химиотерапию следует начинать в течение 14 дней после рандомизации.