Werkzaamheidsvergelijkingsstudie van combinatieregimes voor de behandeling van gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom (XP versus XT)

1. Introductie en studiereden

   1.1 Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm Slokdarmkanker is de zevende meest voorkomende vorm van kanker in Korea, met bijna 400.000 nieuwe patiënten die jaarlijks wereldwijd worden gediagnosticeerd. Er zijn grote variaties in het overheersende histologische type over de hele wereld, maar de meeste wereldwijde slokdarmkankers zijn plaveiselcelcarcinomen die ontstaan ​​in het bovenste en middelste derde deel van de slokdarm. Slokdarmkanker is een zeer virulente ziekte met een vijfjaarsoverleving van 10-15%. Gemetastaseerd slokdarmcarcinoom is een ongeneeslijke ziekte met een mediane overlevingsduur van 6 tot 8 maanden.

   1.2 Combinatiechemotherapie met 5-FU plus cisplatine (FP) Cytotoxische chemotherapie is gebruikt om tumorgroei onder controle te houden, de kwaliteit van leven te verbeteren en de overleving te verlengen, hoewel een overlevingsvoordeel voor chemotherapie ten opzichte van de beste ondersteunende zorg alleen bij patiënten met gemetastaseerde slokdarmkanker niet is aangetoond. bewezen in gerandomiseerde studies. Hoewel er geen standaard chemotherapieregime is voor gemetastaseerde slokdarmkanker, zijn verschillende soorten chemotherapieregimes gebruikt om symptomen veroorzaakt door kanker te verlichten en de overleving te verlengen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Er zijn verschillende fase II-onderzoeken uitgevoerd om het effect van dergelijke chemotherapie te evalueren. De activiteit van conventionele single-agent chemotherapie is bestudeerd voor cisplatine, 5-FU en mitomycine, die responspercentages van 15-30% veroorzaakten. In de meeste van deze onderzoeken bestond het chemotherapieregime uit een combinatie van cisplatine met een ander middel zoals 5-FU of etoposide voor zowel plaveiselcelcarcinoom als adenocarcinoom. Het meest gebruikte chemotherapieregime voor patiënten met gevorderde slokdarmkanker is een combinatie van 5-FU en cisplatine, met responspercentages variërend van 15% tot 45%, maar het effect op de overleving bleef onbepaald.

   1.2 Capecitabine voor slokdarmkanker Capecitabine is een nieuw, oraal toegediend fluoropyrimidinecarbamaat dat gemakkelijk wordt geabsorbeerd door het maagdarmkanaal en wordt gemetaboliseerd door de lever, waar het eerst wordt omgezet in 5-deoxy-5-fluorocytidine (5-DFCR) en vervolgens tot 5-deoxy-5-fluoruridine (5-DFUR). Ontworpen om continu intraveneus (CIV) 5-FU na te bootsen, concentreert oraal capecitabine zich voornamelijk in tumorweefsel. Capecitabine is momenteel goedgekeurd als monotherapie voor de adjuvante behandeling van darmkanker stadium III, als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde colorectale kanker en voor gemetastaseerde borstkanker, zowel als monotherapie voor patiënten als in combinatie met docetaxel. Of orale fluoropyrimidines op de juiste manier kunnen worden vervangen, waardoor de therapie minder belastend wordt voor de patiënt en de behoefte aan infuuskatheters afneemt, is niet volledig onderzocht. als vervanging van infusie 5-FU. Capecitabine is onderzocht in combinatie met cisplatine en docetaxel in fase II-onderzoeken bij patiënten met gevorderde slokdarmkanker met waargenomen responspercentages van respectievelijk 47,1% en 46%. In een recent fase III-onderzoek waarin de werkzaamheid van capecitabine/cisplatine (XP) werd vergeleken met FP bij gevorderde maagkanker, deed XP niet onder voor FP, in termen van progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS) en responspercentage (RR) . In onze ervaring toonde de combinatie van capecitabine en cisplatine voor slokdarmkanker een bemoedigend responspercentage (59%) met aanvaardbare toxiciteit en gemak.

   1.3 Paclitaxel bij slokdarmkanker Paclitaxel in combinatie met cisplatine heeft gunstige resultaten opgeleverd bij gevorderd slokdarmcarcinoom. Een recent fase II-onderzoek naar tweewekelijkse toediening van paclitaxel en cisplatine bij 51 patiënten resulteerde in volledige respons bij 4%, gedeeltelijke respons bij 39%, stabiele ziekte bij 43% en progressieve ziekte bij 14% van de patiënten, en een jaar overleving van 43%. Verschillende fase II-onderzoeken hebben combinaties van taxanen (paclitaxel en docetaxel) en cisplatine en andere middelen beoordeeld, met responspercentages van 40-56%.

   1.4 Combinatie van capecitabine plus paclitaxel bij slokdarmkanker Capecitabine in combinatie met docetaxel heeft een grotere werkzaamheid dan docetaxel als monotherapie; de combinatie verhoogde de overleving significant in vergelijking met monotherapie docetaxel (14,5 versus 11,5 maanden) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die progressie van de ziekte doormaakten na behandeling met anthracycline. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (TRAE's), met capecitabine 1.250 mg/m2 tweemaal daags en docetaxel 75 mg/m2, waren alopecia, hand-voethuidreactie (HFS), misselijkheid en vermoeidheid. Neutropenie (15%) en HFS (11%) waren de enige graad 3 of 4 TRAE's die optraden bij meer dan 10% van de patiënten. In deze studie was de aanvaardbare afgeleverde dosis capecitabine voor de meeste patiënten 950 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen. Lorenzen et al. behandelde 24 patiënten met capecitabine in een dosis van 1000 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 tot en met 14 en docetaxel 75 mg/m2 op dag 1 van cycli van 3 weken. De RR was 46% en de mediane overleving was 15,8 maanden. Het toxiciteitsprofiel was echter hoog met twee behandelingsgerelateerde sterfgevallen, een hoge incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (42%) en een hoge incidentie van graad 3 HFS (29%).

   Er is een theoretisch voordeel aan het gebruik van paclitaxel volgens een wekelijks schema in combinatie met capecitabine, gebaseerd op de duur van de opregulatie van thymidinefosforylase (dThPase) door paclitaxel in modelsystemen. Het metabolisme van capecitabine tot het actieve middel, FU, geeft inzicht in de grondgedachte voor het combineren van capecitabine met taxanen in deze fase II-studie. De grondgedachte voor het combineren van paclitaxel met capecitabine is gebaseerd op de opwaartse regulatie van dTHPase, die is aangetoond in een model van athymische muizen die capecitabine-resistente xenotransplantaten van menselijke darmkanker dragen. Behandeling met paclitaxel leidde tot een 7,9-voudige toename van intratumorale dThPase. Een verhoging van de dThPase-activiteit trad 4 dagen na de behandeling met paclitaxel op en hield 10 dagen aan. Deze gegevens leidden tot het huidige concept voor deze klinische studie, waarbij paclitaxel op dag 1 en 8 werd gebruikt tijdens een 14-daagse blootstelling aan capecitabine bij patiënten met MBC. Bovendien hebben deze middelen niet-overlappende toxiciteiten en kunnen daarom worden gecombineerd met een redelijke verdraagbaarheid. Verwacht werd dat door een week vrij te geven van de wekelijkse behandeling met paclitaxel, de frequentie van sensorische neuropathie zou kunnen worden verminderd.

   Gezien de hoge mate van werkzaamheid van de combinatie docetaxel/capecitabine, maar de significante toxiciteit die is waargenomen met 1.250 mg/m2 tweemaal daags capecitabine, evenals de veelbelovende werkzaamheid en veiligheid die zijn waargenomen met wekelijks paclitaxel/capecitabine in de fase I-studie door Uhlmann et al [27] kiezen we wekelijks paclitaxel als combinatieregime met capecitabine. In de praktijk is ons studieregime capecitabine plus paclitaxel(XT) combinatiechemotherapie.

   1.5 XP versus XT voor slokdarmkanker Op basis van de grondgedachte en onze ervaring gaan we een gerandomiseerde fase II-studie uitvoeren voor gemetastaseerde slokdarmkanker om de werkzaamheid en haalbaarheid te evalueren door XP met XT te vergelijken.

2. Studie Doelstellingen

2.1 Primair doel: evalueren van het responspercentage voor elke behandelingsgroep (XP versus XT) voor gemetastaseerde slokdarmkanker.

2.2 Secundaire doelstellingen:

1. toxiciteit
2. progressievrije overleving
3. kwaliteit van het leven
4. algemeen overleven
5. voorspellende markerstudie die de respons en overleving beïnvloedt

3. Onderzoeksopzet 3.1 Randomisatie

1. Timing van randomisatie: Randomisatie zal worden uitgevoerd na opname van de patiënt
2. Stratificatiefactor: prestatiestatus (ECOG 0, 1 vs 2) & gewichtsverlies van 10% of meer

3.2 Overzicht van onderzoeksopzet Dit onderzoek is een prospectief, gerandomiseerd, fase II-onderzoek waarin het responspercentage tussen patiënten met XP-chemotherapie wordt vergeleken met XT-chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom.

Chemotherapieregime (XP):

D1- D14 Capecitabine 1000 mg/m2 bid p.o. D1 Cisplatine 75 mg/m2 + NS 150 ml MIV gedurende 1 uur Pre- en postmedicatie D0 N/S 1500 ml IV nachtelijke hydratatie D1 DNK2 1000 ml IV gedurende 2 uur, pre & post hydratatie (als Mg < WNL, meng MgSO4 1 amp) 5 -HT3-antagonist 1 amp + dexamethason 20 mg + D5W 100 ml MIV 20% mannitol 70 ml IV volledig druppelend, 30 minuten voor cisplatine D2-D5 5-HT3-antagonist 1T QD D2-D3 Dexamethason 8 mg PO tweemaal daags D4-D5 Dexamethason 4 mg PO bied elke 3 weken

Chemotherapieschema (XT):

D1- D14 Capecitabine 1000 mg/m2 bid p.o. D1, D8 Paclitaxel 80 mg/m2 + D5W 500 ml MIV gedurende 3 uur Pre- en postmedicatie D1, D8 Solucortef 100 mg i.v. push voor Paclitaxel Avil 1A + D5W 50 ml MIV 30 min voor Taxol Ranitidine 50 mg IV + D5W 50 ml MIV 30 min voor Paclitaxel HT3-antagonist 1A + D5W 50 ml MIV 30 minuten voor Paclitaxel Gevolgd door 1 week rust om de 3 weken

3.3 Studieduur en -data De duur van deze studie zal naar verwachting 36 maanden zijn, waarbij wordt voorgesteld om de werving van proefpersonen te starten in oktober 2008. De werkelijke totale studieduur of de wervingsperiode voor het onderwerp kan variëren.

3.4 Aantal patiënten/toewijzing aan behandelingsgroepen In totaal zullen 94 patiënten worden geworven. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een behandelingsarm volgens een gepermuteerde methode. Chemotherapie moet binnen 14 dagen na randomisatie worden gestart.